Geneticky podmíněné choroby
Všechny lidské choroby lze rozdělit na:
- geneticky podmíněné
- způsobené zevními vlivy
- vyvolané kombinací obou faktorů
Pokroky v molekulárně genetickém výzkumu → genetická složka u
mnoha „negenetických“ nemocí (vnímavost vůči bakteriálním infekcím,
imunologická odpověď modifikovaná genetickými faktory)
Důležité pojmy
- hereditární = zděděný po rodičích
- familiární = přenášená z generace na generaci a postihující více členů
rodiny
- kongenitální = přítomná při narození
ne všechny genetické choroby jsou kongenitální (Huntingtonova
chorea: 3-4 dekáda)
ne všechny kongenitální nemoci mají genetický původ (kongenitální
syfilis, toxoplasmóza)
Hlavní skupiny genetických chorob:
Monogenně podmíněné (mendelistické) choroby
- mutace jednoho genu s výrazným efektem
- vzácné choroby (metabolické vady, střádavé choroby)
- obvykle hereditární a familiární
Choroby s multifaktoriálním (polygenním) typem dědičnosti
- porucha více genů s malým efektem + zevní vlivy
- některé běžné choroby (arteriální hypertenze, diabetes
mellitus)
Cytogenetické choroby (chromozomové a genomové
abnormality)
- odchylky počtu nebo struktury chromozomů
Frekvence různých typů dědičných onemocnění
Typ dědičnosti Incidence při porodu Prevalence ve věku
25 let
Prevalence v populaci
(na 1000) (na 1000) (na 1000)
Cytogenetické
choroby
6 1,8 3,8
Onemocnění
způsobená
mutacemi jednoho
genu
10 3,6 20
Onemocnní
s multifaktoriální
dědičností
~50 ~50 ~600
Chromozomové abnormality
RNDr. Michaela Klementová
Chromozomální abnormality
= chromozomální aberace

jsou způsobené chyběním nebo přebýváním části
chromozomu

nebo chyběním nebo přebýváním celého chromozomu

nebo více chromozomů (někdy nazýváno genomové
abnormality)

choroby vzniklé v důsledku takových změn se označují
jako cytogenetické choroby
Chromozomy
Každý člověk má v každé buňce kompletní genetickou
výbavu -- 46 chromozomů.
- 44 tzv. somatických chromozomů
- 2 pohlavní chromozomy X a Y
žena má ve své genetické výbavě dva X chromozomy
- zapisujeme 46,XX
muž má jeden X a jeden Y chromozom - zapisujeme 46,XY
numerické
vrozené
strukturální
monosomie
Aneuploidie trisomie
triploidie
Polyploidie tetraploidie
Balancované Robertsonská translokace
reciproká translokace
inverze
Nebalancované
delece
duplikace ring dicentr izochromozom
Rozdělení chromozomálních abnormalit
Chromozomální abnormality

odhad více než 50% zygot nese CHA

většina se potratí ještě před rozpoznáním těhotenství

> 50% potratů v 8.-15.týdnu

30 % všech potratů

většinou změny de novo (rodiče normální)

0,6% živě narozených

2,5% nedonošených dětí

cca 5% mrtvě narozených dětí
Frekvence trisomií

Na 1000 živě narozených dětí

Trisomie 21 1,2 Downův syndrom

Trisomie 18 0,2 Edwardsův syndrom

Trisomie 13 0,1 Patauův syndrom

delece na 5. chr. 0,05 Syndrom kočičího křiku
Výskyt a závislost na věku

Počet na 1000 narozených dětí (otec v podstatě
neovlivňuje)

u 20 letých matek 1

u 30 letých matek 1,5

u 36 letých matek 7

u 40 letých matek 15

u 45 letých matek 50
Mechanizmy vzniku numerických CHA
1. Chyby v gametogenezi:
A.Nondisjunkce = nerozdělení homologních chromozomů (1.
meiotické dělení) nebo chromatid v průběhu meiozy (2. meiotické
dělení)

Důsledkem je vznik disomické (má jeden chromomozom navíc) a
nulizomické gamety (chybí jeden chromozom).

Jeli postižen 1 pár chromozomů – po oplození – trizomie, monozomie.

Nondisjunkce postihuje všechny páry chromozomů – neredukovaná
gameta – po oplození – triploidie
B. Opoždění chromozomu v anafázi meiozy – nuzisomická gameta -
monosomie
Mechanizmy vzniku numerických CHA
2. Postzygotické chyby
 A. Nondisjunkce – chybné rozdělení chromatid 
 při mitotickém dělení zygoty - vznik mozaiky 
 (= přítomnost 2 nebo více linií s odlišných 
 karyotypem)
 Mozaika trizomie s normální linií ale častěji vzniká
ztrátou chromozomu z trizomické zygoty!!
 B. opoždění chromozomu v anafázi mitotického
dělení – vznik mozaiky (normální a monozomická linie) 
Mechanizmy vzniku numerických CHA
3. Chyby fertilizace

Dispermie – oplození vajíčka 2 spermiemi – triploidie se 2
otcovskými sadami

Vznik chiméry – vznik ze dvou zygot - oplozením
vajíčka a polového tělíska, každé jednou spermií 

s odlišným gonozomem –karyotyp 46,XX/46,XY….analogie
k dvouvaječným dvojčatům

(Chimera = takový organismus, který je tvořen alespoň dvěmi
buněčnými liniemi s odlišnou genetickou informací, která pochází z
různých jedinců.)
aneuploidie
= změna počtu chromozomů v saděů, kdy je jeden chromozom navíc, tedy
trizomie (2n+1), nebo 1 chromozom chybí – monozomie (2n-1)

porucha rozdělení sesterských chromozomů [meiotická non-disjunkce]

později během rýhování  somatická mozaika

většina autozomálních trizomií nedovoluje přežití

přežití s trizomií 21, 18, 13 …..pacienti s trizomií 21 přežívají i do dospělosti,
trizomie 8, ale ta se u živě narozených vždy vyskytuje v mozaice s převahou
normální buněčné linie

monosomie se týkají pouze chromozomu X, monosomie autozomů - potraty

monosomie

gonozomální

Turnerův sy. (45, X0)

trisomie

autozomální

Downův sy. (47, XX/XY + 21)

Edwardsův sy. (47, XX/XY +18)

Patauův sy. (47, XX/XY +13)

gonozomální

Klinefelterův sy. (47, XXY)
polyploidie
=je zmnožení chromozomální sady

porucha rozdělení celých sad – splynutí neredukované gamety
nebo oplození 2 spermiemi (dispermie)

u triplodie je 69 chromozomů (3n), u tetraplodie 92
chromozomů (4n)

u člověka neslučitelné se životem

těhotenství je samovolně ukončeno potratem

molla hydatidosa (a pak těhotenství nutno ukončit potratem)

porod novorozence s triploidií – velmi časná letalita
Downův sy. (trisomie 21)
- nejčastější chromozomální choroba
(1 : 700 porodů)
- incidence silně závislá na věku matky
- mladší než 20 let: 1 : 1550
- ve větu 35 let: 1 : 350
- starší než 45 let: 1 : 25
Klinické příznaky
plochý obličej, epikantické řasy, opičí rýhy na dlaních
mentální retardardace (IQ 25 až 50)
kongenitální malformace (srdeční vady ve 40%)
zvýšená vnímavost k infekcím (neobjasněno)
zvýšené riziko vzniku akutní leukemie
Alzheimerova choroba ve středním věku
střední doba přežití: 47 let
Edwardsův sy. (trisomie 18)

1 : 8000 porodů

prominující záhlaví, mikrognacie,

nízko položené boltce, překrývající

se prsty, prominující paty,

flektovaný palec nohy

mentální retardace

vrozené srdeční vady,

malformace ledvin
Patauův sy. (trisomie 13)
1 : 15000 porodů
mikrocefalie, mikrofthalmie, rozštěp rtu a patra,
polydaktylie
mentální retardace
vrozené vady srdce a ledvin
Gonozomální choroby
Zvláštní rysy gonozomů:
- X chromozom: široká škála karyotypů od 45(X0) po 49
(XXXXY) slučitelná se životem (aktivní pouze jeden X
chromozom)
- Y chromozom nese pouze velmi malé množství genetické
informace → dva nebo tři Y chromozomy u fenotypicky
normálních mužů
Turnerův sy. (monozomie X)

monosomie krátkého raménka nebo celého chromozomu X (45, X0) u žen

1 : 3000

hypogonadismus (těžká atrofie ovarií primární amenorea)→

nízký vzrůst

štítovitý hrudník, široce položené bradavky

dilatované lymfatické cévy na krku (cystický hygrom) později kožní řasy→

adolescence: infantilní habitus, sporé pubické ochlupení

vrozené vady:

- dvoucípá aortální chlopeň, koarktace aorty

- podkovovitá ledvina

autoimunní hypothyreóza

mentální status obvykle normální
Klinefelterův sy. (47, XXY)
nejméně dva chromozomy X a jeden nebo více chromozomů Y (47,
XXY) u mužů
1 : 1000
rizikové faktory: vyšší věk matky, ozáření v anamnéze některého
z rodičů
nejčastější příčina mužského hypogonadismu
atrofie varlat snížená hladina testosteronu, sterilita→
vysoký vzrůst, eunuchoidní habitus
snížený růst vousů a ochlupení
gynekomastie
lehká (někdy neprokázaná) mentální retardace
vyšší riziko vzniku ca prsu a SLE
Superfemale sy. (47,XXX)
triple X, trizomie chromozomu X
nemá výrazný klinický obraz
některé ženy jsou vyšetřovány kvůli infertilitě
mohou se vyskytnout menší problémy
psychosociálního rázu
Supermale sy. (47,XYY)
je způsoben přítomností dvou a více chromozomů Y
dříve se tento syndrom označoval jako „Supermale“ –
tento termín se dnes již nepoužívá
syndrom má minimum klinických příznaků
muži mohou mít vyšší postavu a mírné psychosociální
poruchy
Balancováné

v buňkách je normální množství genetického materiálu

nedošlo ke ztrátě ani k přebývání části chromozomální výbavy

nositelé obvykle nemají žádné fenotypové projevy, kromě vzácných situací,
kdy se chromozomálním zlomem poškodí nějaký významný funkční gen

závažné je riziko pro jejich potomstvo – může docházet ke tvorbě gamet s
nebalancovanou chromozomální výbavou

Reciproké translokace jsou vzájemné, reciproké výměny segmentů mezi
dvěma nehomologními chromozomy, počet chromozomů zůstává stejný

Např.: translokace t(9;22) u myeloidní leukémie – Filadelfský chromozom,
translokace t(8;14) u Burkittova lymfomu

inverze, inzerce
Nebalancované

změna genomu ve smyslu chybění nebo přebývání určité
části genetického materiálu

tento stav s sebou nese většinou závažné klinické důsledky

delece, duplikace, ring chromozom, izochromozom

Izochromozom je chromozom, který má duplikované jedno rameno, zatímco druhé je
deletované. Vzniká chybným (příčným) štěpením centromery (namísto podélného) v
druhém meiotickém dělení nebo v mitóze. Nejčastějším případem izochromozomu u
živě narozených je izochromozom pro dlouhá ramena X chromozomu, přítomný u části
pacientek s Turnerovým syndromem. Pacientka s takovýmto chromozomálním nálezem
může být fertilní (je zachována kritická oblast genů na dlouhých ramenech X). Často se
isochromosomy vyskytují v karyotypech nádorových buněk.
Syndrom Cri du chat neboli syndrom kočičího křiku – či mňoukání

je způsoben delecí na krátkém raménku chromozomu 5

rozsah této delece může být různý, může jít až o deleci celého krátkého
raménka, pak je ale rozsah postižení závažnější

nejtypičtějším příznakem je charakteristický zvuk, způsobený anomálií hrtanu,
který postižení jedinci vydávají a podle kterého dostal syndrom své jméno

další příznaky zahrnují těžkou mentální retardaci, mikrocefalii, poruchy
motoriky, růstovou retardaci, vrozené vady srdce aj.
Wolfův-Hirschhornův syndrom

je způsoben delecí krátkých ramen 4. chromozomu

pacienti jsou retardováni, mají dymorfické rysy, rozštěpy rtu a patra,
mikrocefalii, srdeční vady, hypospadii