Monogenně podmíněné choroby
Monogenně podmíněné choroby
- více než 10 000 chorob
- mnohé velmi vzácné
- mutace jednoho genu, vliv vnějších podmínek je minimální
- Mendelistické choroby
- manifestují se obvykle v dětském věku
- představují jako celek 1% hospitalizací dospělých a 6-8% hospitalizací dětí
Mutace vyvolá:
nedostatečná exprese genu (deficienci enzymu, který kóduje) - porucha
metabolické dráhy, které se daný enzym účastní
porucha syntézy strukturních proteinů - následky pro celé orgánové systémy
syntetizován produkt s pozměněnou funkcí
zvýšená exprese daného genu zvýšena
Monogenně podmíněné choroby
Typy dědičnosti
- autosomálně dominantní
- autosomálně recesivní
vázaná na chromozom X
pleiotropie: mutace jednoho genu vede k různým fenotypickým projevům
(Marfanův syndrom: postižení skeletu, oka a kardiovaskulárního systému)
genetická heterogenita: mutace různých genů vedou ke stejnému
fenotypickému efektu (retinitis pigmentosa)
Léčba:

symptomatická

genová terapie
Autozomálně dominantní choroby
- manifestace u heterozygotů (mutována jen jedna alela)
- postižen alespoň jeden z rodičů
- nová mutace: oba rodiče zdrávi
- postižená osoba + zdravá osoba postiženo 50% dětí→
- mohou být postižena obě pohlaví
- obě pohlaví mohou přenést mutaci do další generace
klinické příznaky:
- 50% snížení normálního genového produktu, enzymy obvykle nepostiženy
(50% pokles aktivity enzymu může být kompenzován)
- strukturální proteiny, receptory, transportní proteiny
Vlivy snížené penetrance: některé osoby s mutovaným genem jsou fenotypicky
normální (mechanismus není jasný) - znak se nemusí projevit u 100% jedinců, ale
u některých osob k projevu nedojde, nebo je znak nesnadno pozorovatelný
Vlivy variabilní expresivity: všechny osoby s mutovaným genem jsou
postiženy, ale v různém rozsahu - u jedinců se stejným genotypem pozorujeme
různě závažné projevy téhož znaku
Marfanův syndrom
- defekt fibrilinu 1 (glykoproteinová složka elastických vláken)
- gen FBN1 (15q21), dosud známo více než 500 mutací
- výskyt 1 : 20 000
- systémové postižení pojiva
- v 75% familiární
- nejdůležitější klinické projevy: skelet, oko a kardiovaskulární systém
Projevy na skeletu
- útlá a vysoká postava, dolichostenomelie
(abnormálně dlouhé končetiny),
arachnodaktylie (abnormálně dlouhé prsty)
- vysoko klenuté (gotické) patro
- hyperextensibilita kloubů
- deformity páteře (kyfoskolióza)
- deformity hrudníku (pectus excavatum,
ptačí hrudník)
Oční poruchy
- oboustranná ektopie čočky (oslabení závěsného aparátu; zonula Zinnii se
sestává výhradně z fibrilinu) – poruchy vidění - krátkozrakost
Poruchy kardiovaskulárního systému
- nejzávažnější
- fragmentace elastických vláken v tunica media
- aneurysma aorty ruptura (nejčastější příčina smrti)→
- disekce aorty
- dilatace prstence aortální chlopně (ztráta opory medie) aortální insuficience→
městnavé srdeční selhání→
- myxoidní degenerace mitrální chlopně prolaps chlopně a mitrální→
insuficience městnavé srdeční selhání→
Vincent Schiavelli
Abraham Lincoln
Niccolo Paganini
Ehlers-Danlosův syndrom
- porucha struktury nebo syntézy kolagenu
- 30 typů kolagenu kódované různými geny
- 6 variant E-D syndromu (mutace různých genů kódujících kolagen)
Molekulární podklad E-D syndromu
- porucha syntézy kolagenu III (mutace genu COL3A1)
- porucha přeměny prokolagenu I na kolagen (mutace genů COL1A1 a COL1A2)
- chybění enzymu lysyl hydroxylázy (porucha tvorby můstků mezi molekulami
kolagenu) – autosomálně recesivní dědičnost!
Klinické projevy (společné včem typům):
- hyperelastická a snadno zranitelná kůže
- hypermobilita kloubů
- zhoršené hojení ran
- ruptury střeva a velkých tepen
- diafragmatická hernie
- oční poruchy (ruptura rohovky, odchlípení sítnice)
Familiární hypercholesterolémie
- poměrně častá (1 : 500) ...pro heterozygoty
- mutace genu pro LDL receptor (19p), více než 900 různých mutací
- porušený katabolismus LDL hromadění LDL v plaZmě→
- zvýšený přesun cholesterolu do makrofágů a cévní stěny
– časný rozvoj aterosklerózy
– mnohočetné xantomy (nahromadění pěnitých makrofágů v kůži a v
okolí šlach) – kožní (oční víčka, mezi prsty nebo šlachové (achilovka,
natahovače prstů)
- heterozygoti: snížený počet receptorů asi o 50 %, 2-3násobné zýšení hladiny
LDL
- homozygoti: vzácné (oba rodiče museli být postižení), 5násobné zvýšení
hladiny LDL (infarkt myokardu před 20. rokem věku)
Neurofibromatóza
Neurofibromatóza 1 (von Recklinghausenova nemoc)
- mutace genu pro neurofibromin (17q)
- poměrně častá (1 : 3 500)
- mnohočetné neurofibromy, kožní pigmentace (skvrny barvy bílé kávy),
hamartomy duhovky (Lischovy uzlíky)
Neurofibromatóza 2
- mutace genu pro merlin (22q)
- mnohem vzácnější (1 : 25 000)
- oboustranné neurinomy akustiku (poruchy sluchu), mnohočetné meningeomy,
kožní pigmentace
Huntingtonova chorea
- neurodegenerativní onemocnění - progresivní motorické, kognitivní,
psychiatrické projevy
- degenerace nucleus caudatus bazálních ganglií – GABAergních neuronů –
atrofie vede k ztrátě neuronů a glioze v důsledků ukládání patologického
protein huntingtinu
- mutace genu pro huntingtin (4p16.3): expanze mnohočeným opakováním
trinukleotidu CAG
- onemocnění s pozdním nástupem (čím více CAG kopií, tím dříve)...obvykle
mezi 35 – 44 rokem života
- mimovolní kroutivé hyperkinetické pohyby (chorea), demence
-smrt za 15 let od začátku příznaků
- Familiární onemocnění
Leidenská mutace
- bodová mutace v genu pro hemokoagulační faktor V (OMIM 612309)
- dochází k poruše koagulačního systému − krevní srážlivost je zvýšená, tzv.
trombofilní stav
- projevuje se trombofilními komplikacemi, nejčastěji trombózami žil dolních končetin
s rizikem následné plicní embolie
- vyšší riziko pro dívky s leidenskou mutací vzniká při užívání hormonální
antikoncepce
Adultní polycystóza ledvin
- poměrně častá (1 : 500 až 1000), 10% případů chronického renálního selhání
- 85-90% mutace genu PKD1 (16p) pro polycystin-1
- 10-15% mutace genu PKD2 (chromosom 4) pro polycystin-2
- polycystin-1 a 2 tvoří heterodimery (působí společně): stejný fenotyp u obou
mutací
- patogeneze nejasná, pravděpodobně defekt polycystinu -1 → porucha
proliferace, adheze a sekrece tubulárních epitelií → tvorba cyst
- případy s mutací polycystinu -2: pomalejší průběh
- cysty se začínají tvořit krátce po narození, ale klinické projevy až v dospělosti
- bolesti v bedrech, arteriální hypertenze, selhání ledvin kolem 50. roku
- vakovité aneurysma Willisova okruhu (10-30%) → vysoká incidence
subarachnoidálního krvácení
- obrovské ledviny (až 4 kg jedna), mnohočetné cysty (průměru až 4 cm), téměř
žádný parenchym mezi nimi
Familiarní adenomatózní polypóza (FAP)
- mutace genu APC (chromosom 5q21): tumor supresorický gen
- obvykle 500 až 2500 tubulárních adenomů sliznice tlustého střeva
(minimálně 100 pro stanovení diagnózy), mnohočené adenomy v dalších
částech trávicí trubice (hlavně duodenum)
- začátek zpravidla v adolescenci nebo časné dospělosti
- 100% riziko maligní transformace (kolorektální adenokarcinom) ve
středním věku (profylaktická subtotální kolektomie)
Osteogenesis imperfecta
- mutace genových sekvencí kódujících α1 a α2 řetězce kolagenu I →
porucha syntézy kolagenu I
- 4 subtypy s výrazně rozdílnou závařností klinického obrazu
- výrazná lomivost kostí, mnohočetné fraktury, těžké deformity v jejich
důsledku
modré skléry (málo kolagenu I → vyšší transparence → prosvítá cévnatka)
porucha sluchu (postižení středoušních kůstek → převodní nedoslýchavost)
- malé deformované zuby (deficit dentinu)
Achondroplasie
- mutace genu pro FGFR3 (fibroblast growth factor receptor 3) → aktivace
FGFR3 → inhibice proliferace chondrocytů
- výskyt 1 : 15 000-40 000
- 90 % jsou děti zdravých rodičů (nová mutace)
- Starší otcové!
- disorganizované a hypoplastické epifyzární růstové ploténky → trpaslictví
- výrazné dysproporcionální zkrácení horních končetin, ohnutí dolních končetin
- neobyčejně malý vzrůst (v dospělosti muži průměrně 131 cm, ženy 124 cm)
- většinou hypotonie po narození
- rucekrátké, široké, prsty stejné délky i tvaru (mikrodaktylie), ruka podobná
„trojzubci“ (nemožnost přitáhnout 4. prst ke 3. při natažení)
- hyperlordóza bederní páteře
(stenóza páteřního kanálu,
předchází thorakolumbální hyperkyfóza)
- normální, často nadprůměrný intelekt
- svalstvo vyvinuto normálně,
měkké tkáně končetin složeny v záhyby,
vnitřní orgány normálně vyvinuty
Autosomálně recesivní choroby
- největší skupina mendeliánských chorob
- postiženy musí být obě alely mutovaného genu (nemoc se projeví jen
u homozygotů)
- rodiče nejsou obvykle postiženi (jsou ale heterozygoti, nosiči)
- děti dvou heterozygotů: 25% postiženo (homozygoti), 50% heterozygoti
(nosiči), 25% zdraví
Rozdíly oproti autozomálně dominantním chorobám:
- uniformní exprese (všechny osoby jsou postiženy stejnou měrou)
- častá kompletní penetrance (všichni homozygoti postiženi)
- začátek klinických příznaků obvykle brzy po narození
- enzymopatie (metabolické choroby)
- hematopoetické choroby (thalasémie, srpkovitá anémie)
Cystická fibróza (mukoviscidóza)
- velmi častá autozomálně recesivní choroba bílé rasy (1 : 3200), vzácná u černochů
(1 : 15000) a Asiatů (1 : 31000)
- vysoká koncentrace nosičů (1 : 25-30)
- mutace genu CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator)
- chromosom 7p31.2, dosud známo přes 800 mutací („lehké“ a „těžké“), nejčastější
mutace δF508 („těžká“, 70% pacientů)
Patogeneze
- porucha transportu chloridových iontů přes buněčné membrány epiteliálních
buněk
Potní žlázy:
- pokles reabsorpce chloridů a sodíku hypertonický pot→
Respirační a trávicí trakt:
- snížení až ztráta vylučování chloridových iontů do lumen a zvýšená absorpce
sodíku z lumen zvýšená pasivní reabsorpce vody zahuštěný viskózní hlen→ →
Patologie
- postižení řady orgánů
Pankreas (85-90%)
- ucpání vývodů zahuštěným hlenem cystická dilatace vývodů, atrofie exokrinního→
pankreatu, progresivní fibróza
- Langerhansovy ostrůvky ušetřeny
Tenké střevo (novorozenci a kojenci)
- obstrukce střeva hlenovou zátkou mekoniový ileus→
Plíce
- nejzávažnější postižení
- obstrukce bronchiolů hlenovými zátkami dilatace a sekundární infekce chronická→ →
bronchitida, bronchiectasie, plicní abscesy
- obvyklá infekční agens: Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae,
Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia (zvláště těžký průběh)
Játra
- uzávěr žlučových kanálků hustým hlenem sekundární biliární cirhóza→
Mužský pohlavní systém
- azoospermie a infertilita (95%)
Klinické příznaky
- velmi variabilní, od lehkých po těžké, různý stupeň postižení jednotlivých orgánů
- mekoniový ileus (5-10%, krátce po porodu) ruptura střeva, peritonitida→
- exokrinnní pankreatická insuficience → malabsorpce proteinů a tuků: kopiozní mastné
stolice, neprospívání, hypoproteinémie, avitaminóza ADEK
- kardiopulmonární komplikace: chronický kašel, přetrvávající nebo opakované plicní
infekce, obstrukční plicní choroba cor pulmonale (nejčastější příčina smrti)→
Diagnóza
- předběžná diagnóza od matky („mé dítě je slané“)
- zvýšené hladiny sodíku a chloridů v potu (iontoforéza)
- průkaz mutace genu CFTR
Léčba
- symptomatická
- průměrná délka života: 30 let (postupně se prodlužuje)
- naděje do budoucnosti: genová terapie
Fenylketonurie (PKU)
- častost výskytu 1 : 12 000 živě narozených dětí
Klasická PKU (nejčastější forma)
- poměrně častá ve Skandinávii
- mutace genu pro fenylalaninhydroxylázu (12q), dosud známo 400 typů
mutací
- chybění fenylalaninhydroxylázy hyperfenylalaninémie a fenylketonurie→
(neschopnost přeměnit fenylalanin na tyrosin)
- homozygoti po porodu normální, v krvi vysoká hladina fenylalaninu →
porucha vývoje mozku těžká mentální retardace v 6. měsíci života→
- snížená pigmentace kůže a vlasů (nedostatek tyrosinu – prekurzor melaninu)
- zápach myšiny (intermediární metabolity fenylalaninu v moči a potu)
- hyperfenylalaninémii lze předejít dietou bez fenylalaninu: rutinní
screeningové vyšetření v porodnici (Guthrieho test)
Varianty PKU
Mateřská PKU
- žena s PKU přestane v dospělosti dodržovat dietu (již není potřeba, vývoj mozku
ukončen)  hyperfenylalaninémie  transplacentalní transport  plod: těžká mentální
retardace a vícečetné malformace, i když je heterozygot (teratogenní efekt fenylalaninu)
- dieta bez fenylalaninu před početím
Benigní hyperfenylalaninémie
- pouze částečné chybění fenylalaninhydroxylázy
- klinické projevy PKU chybí
Deficit dihydropteridinreduktázy (DHPR)
- 2-3% všech případů PKU
- dieta bez fenylalaninu je neúčinná
Galaktosémie
- porucha metabolismu galaktózy, 1 : 30000
- laktóza (mléčný cukr) → glukóza + galaktóza
- galaktóza → glukóza (galaktóza-1-fosfát-uridyltranferáza)
- chybění galaktóza-1-fosfát-uridyltransferázy (9p) hromadění galaktóza-1-fosfátu a→
galaktitolu (játra, slezina, oční čočka, ledviny, mozková kora)
- zvracení a průjmy po požití mléka
- játra: žloutenka a hepatomegalie (steatóza, později cirhóza)
- oční čočka: katarata (zákal čočky)
- mozek: zánik neuronů, glióza, edém neurologické příznaky, mentální retardace→
- dietou bez galaktózy lze předejít rozvoji změn
Wilsonova choroba (hepatolentikulární degenerace)
- porucha metabolismu mědi, vzácná (1 : 30000)
- mutace genu ATP7B (chromosom 13) pro ATP-dependentní transportér
kovových iontů (hepatocyty)
- porušená inkorporace mědi do ceruloplasminu snížená bilární exkrece→ →
postupné hromadění mědi
Měď se hromadí v:
- játrech: steatóza, akutní nebo chronická hepatitida, cirhóza
- mozku: bazální ganglia (neurologická a psychiatrická symptomatologie)
- oku: hnědozelená depozita v limbus corneae (Kayser-Fleischerův prstenec)
Diagnóza: chemický průkaz zvýšeného množství mědi v jaterní tkáni (více než
250μg/g sušiny)
Glykogenózy
- porucha syntéza nebo degradace glykogenu (chybění příslušných enzymů) →
hromadění glykogenu nebo jeho abnormálních forem v cytoplasmě nebo jádře
(vodojasný vzhled, speciální barvení PAS a Bestův karmín)
-12 forem (clasifikace podle chybějícího enzymu)
Glykogenóza I (von Gierke)
- chybění glukóza-6-fosfatázy
- hepatomegalie (hromadění glykogenu)
- hypoglykémie (neschopnost štěpit glykogen na glukózu)
Glykogenóza II (Pompe)
- chybění kyselé maltázy (lyzosomální enzym)
- ukládání glykogenu prakticky ve všech orgánech, nejvíce v srdci (kardiomegalie)
Glykogenóza V (McArdle)
- chybění fosforylázy
- snížení glykolýzy hromadění glykogenu ve svalech (svalová slabost pro nedostatečné→
uvolňování energie)
- svalové křeče při fyzické námaze, myoglobinurie
Lyzosomální střádavé choroby (thesaurismózy)
- lyzosomy obsahují množství různých hydrolytických enzymů štěpících složité substráty
(sfingolipidy, mukopolysacharidy) na rozpustné konečné produkty
- chybění lyzosomálních enzymů porucha katabolismu sfingolipidů a→
mukopolysacharidů hromadění nerozpustných intermediárních metabolitů v→
lyzosomech
- přibližně 40 chorob, většina z nich velmi vzácná
Mukopolysaccharidózy
- porucha degradace mukopolysacharidů hromadění v různých tkáních→
- progresivní postižení řady orgánů (játra, slezina, srdce, krevní cévy)
- zhrubělé rysy obličeje (gargoylismus), zkalení rohovky, mentální retardace
- 7 variant
Choroby s dědičností vázanou na chromozom X
- naprostá většina recesivní
- přenos z heterozygotní matky pouze na syny (postiženo 50%)
- dcery mohou být jen přenašečkami (50%)
- děti postiženého otce: synové zdrávi, všechny dcery přenašečky
- hemofilie A a B, Duchennova svalová dystrofie
Choroby s dědičností vázanou na chromozom X
- velmi vzácně dominantní
- přenos na 50% synů a dcer postižené heterozygotní matky
- děti postiženého otce: všechny dcery postiženy, všichni synové zdrávi
- vitamin D – resistentní křivice
Hemofilie A
- pokles aktivity faktoru VIII
- častost výskytu: 1 : 10000
- ve 30% nová mutace (negativní rodinná anamnéza)
- postiženi muži, velmi vzácně heterozygotní ženy (inaktivace normálního
chromozomu X ve většině buněk)
- různý stupeň deficitu faktoru VIII (mnoho různých mutací)
- klinicky se projeví pokles pod 1% normální aktivity
- snadný vznik sufuzí, masivní krvácení po traumatu nebo operaci
- opakované krvácení do kloubů kloubní deformity→
Hemofilie B (Christmasova choroba)
- pokles aktivity faktoru IX
- častost výskytu: 1 : 50000
- klinicky neodlišitelné od hemofilie A
Duchenneova svalová dystrofie
- chybění dystrofinu
- častost výskytu: 1 : 3500
- kosterní svaly a myokard
-snížená kontraktilita svalová slabost→
Daltonizmus (barvoslepost)
-postihuje častěji mužů, ženy jsou přenašečky
-porucha vnímání červené a zelené barvy
Choroby s multifaktoriální (polygenní) dědičností
-podmíněny vyšším počtem genů malého účinku a současně modifikací
zevními (ne-genetickými) vlivy
- týká se dědičnosti tzv. kvantitativních znaků
- prahový efekt (musí působit určitý počet mutovaných genů a zevních vlivů)
- tíže choroby je úměrná počtu postižených genů
- větší riziko u příbuzných prvního stupně (rodinná anamnéza)
- některé fysiologické characteristiky (hmotnost, výška, barva vlasů)
- příklady chorob:
- diabetes mellitus (II typ)
- arteriální hypertenze
- dna
- schizofrenie, bipolární poruchy
- vrozené srdeční vady
- nádory (ca prsu, ovaria, tlustého střeva)
aktivní alela neutrální alela
Zvyšuje nebo snižuje
fenotypový účinek
o určitou jednotku
Neovlivňuje
hodnotu znaku
1 gen – štěpení v F21 gen – štěpení v F2
2 geny2 geny
3 geny3 geny
X genůX genů
1 : 2 : 11 : 2 : 1
1 : 4 : 6 : 4 : 11 : 4 : 6 : 4 : 1
1 : 6 : 15 : 20 : 15 : 6 : 11 : 6 : 15 : 20 : 15 : 6 : 1
četnostčetnostnn
hodnota znakuhodnota znaku xx
xx
__
Třídění kvant. znaků z hlediska
populačního
1. Anatomické rozměry a poměry
2. Psychické funkce
3. Fyziologické parametry
Třídění kvant. znaků z hlediska
dědičných onemocnění
•četnost pod 1%
•rozštěpové vady, srdeční vady, polydaktylie ap.
1. Vzácné vady a choroby1. Vzácné vady a choroby
• četnost menší než 5%četnost menší než 5%
• řada těžkých duševních onemocnění : schizofrénie,řada těžkých duševních onemocnění : schizofrénie,
slabomyslnost (slabomyslnost (oligofrénieoligofrénie), aj.), aj.
2. Vady a choroby se střední četností2. Vady a choroby se střední četností
• hypertense, diabetes, vředové poruchy žaludku,hypertense, diabetes, vředové poruchy žaludku,
atopie aj.atopie aj.
3. Vady a choroby s vysokou populační3. Vady a choroby s vysokou populační
frekvencífrekvencí