> Geneticky podmíněné choroby > Všechny lidské choroby lze rozdělit na: - geneticky podmíněné - způsobené zevními vlivy - vyvolané kombinací obou faktorů Pokroky v molekulárně genetickém výzkumu → genetická složka u mnoha „negenetických“ nemocí (vnímavost vůči bakteriálním infekcím, imunologická odpověď modifikovaná genetickými faktory) Důležité pojmy - hereditární = zděděný po rodičích - familiární = přenášená z generace na generaci a postihující více členů rodiny - kongenitální = přítomná při narození ne všechny genetické choroby jsou kongenitální (Huntingtonova chorea: 3-4 dekáda) ne všechny kongenitální nemoci mají genetický původ (kongenitální syfilis, toxoplasmóza) > Hlavní skupiny genetických chorob: Monogenně podmíněné (mendelistické) choroby - mutace jednoho genu s výrazným efektem - vzácné choroby (metabolické vady, střádavé choroby) - obvykle hereditární a familiární Choroby s multifaktoriálním (polygenním) typem dědičnosti - porucha více genů s malým efektem + zevní vlivy - některé běžné choroby (arteriální hypertenze, diabetes mellitus) Cytogenetické choroby (chromozomové a genomové abnormality) - odchylky počtu nebo struktury chromozomů > Frekvence různých typů dědičných onemocnění Typ dědičnosti Incidence při porodu Prevalence ve věku 25 let Prevalence v populaci (na 1000) (na 1000) (na 1000) Cytogenetické choroby 6 1,8 3,8 Onemocnění způsobená mutacemi jednoho genu 10 3,6 20 Onemocnní s multifaktoriální dědičností ~50 ~50 ~600 Chromozomové abnormality RNDr. Michaela Klementová Chromozomální abnormality = chromozomální aberace njsou způsobené chyběním nebo přebýváním části chromozomu nnebo chyběním nebo přebýváním celého chromozomu nnebo více chromozomů (někdy nazýváno genomové abnormality) nchoroby vzniklé v důsledku takových změn se označují jako cytogenetické choroby Chromozomy Každý člověk má v každé buňce kompletní genetickou výbavu -- 46 chromozomů. - 44 tzv. somatických chromozomů - 2 pohlavní chromozomy X a Y Øžena má ve své genetické výbavě dva X chromozomy - zapisujeme 46,XX Ømuž má jeden X a jeden Y chromozom - zapisujeme 46,XY numerické vrozené strukturální monosomie Aneuploidie trisomie triploidie Polyploidie tetraploidie Balancované Robertsonská translokace reciproká translokace inverze Nebalancované delece duplikace ring dicentr izochromozom Rozdělení chromozomálních abnormalit Chromozomální abnormality nodhad více než 50% zygot nese CHA nvětšina se potratí ještě před rozpoznáním těhotenství n> 50% potratů v 8.-15.týdnu n30 % všech potratů nvětšinou změny de novo (rodiče normální) n0,6% živě narozených n2,5% nedonošených dětí ncca 5% mrtvě narozených dětí Frekvence trisomií lNa 1000 živě narozených dětí lTrisomie 21 1,2 Downův syndrom lTrisomie 18 0,2 Edwardsův syndrom lTrisomie 13 0,1 Patauův syndrom ldelece na 5. chr. 0,05 Syndrom kočičího křiku Výskyt a závislost na věku lPočet na 1000 narozených dětí (otec v podstatě neovlivňuje) lu 20 letých matek 1 lu 30 letých matek 1,5 lu 36 letých matek 7 lu 40 letých matek 15 lu 45 letých matek 50 Mechanizmy vzniku numerických CHA 1. Chyby v gametogenezi: A.Nondisjunkce = nerozdělení homologních chromozomů (1. meiotické dělení) nebo chromatid v průběhu meiozy (2. meiotické dělení) lDůsledkem je vznik disomické (má jeden chromomozom navíc) a nulizomické gamety (chybí jeden chromozom). lJeli postižen 1 pár chromozomů – po oplození – trizomie, monozomie. lNondisjunkce postihuje všechny páry chromozomů – neredukovaná gameta – po oplození – triploidie B. Opoždění chromozomu v anafázi meiozy – nuzisomická gameta - monosomie Mechanizmy vzniku numerických CHA 2. Postzygotické chyby ·A. Nondisjunkce – chybné rozdělení chromatid ·při mitotickém dělení zygoty - vznik mozaiky ·(= přítomnost 2 nebo více linií s odlišných ·karyotypem) ·Mozaika trizomie s normální linií ale častěji vzniká ztrátou chromozomu z trizomické zygoty!! ·B. opoždění chromozomu v anafázi mitotického dělení – vznik mozaiky (normální a monozomická linie) Mechanizmy vzniku numerických CHA 3. Chyby fertilizace lDispermie – oplození vajíčka 2 spermiemi – triploidie se 2 otcovskými sadami lVznik chiméry – vznik ze dvou zygot - oplozením vajíčka a polového tělíska, každé jednou spermií ls odlišným gonozomem –karyotyp 46,XX/46,XY….analogie k dvouvaječným dvojčatům l(Chimera = takový organismus, který je tvořen alespoň dvěmi buněčnými liniemi s odlišnou genetickou informací, která pochází z různých jedinců.) aneuploidie = změna počtu chromozomů v saděů, kdy je jeden chromozom navíc, tedy trizomie (2n+1), nebo 1 chromozom chybí – monozomie (2n-1) nporucha rozdělení sesterských chromozomů [meiotická non-disjunkce] npozději během rýhování  somatická mozaika nvětšina autozomálních trizomií nedovoluje přežití npřežití s trizomií 21, 18, 13 …..pacienti s trizomií 21 přežívají i do dospělosti, trizomie 8, ale ta se u živě narozených vždy vyskytuje v mozaice s převahou normální buněčné linie nmonosomie se týkají pouze chromozomu X, monosomie autozomů - potraty nmonosomie ngonozomální nTurnerův sy. (45, X0) ntrisomie nautozomální nDownův sy. (47, XX/XY + 21) nEdwardsův sy. (47, XX/XY +18) nPatauův sy. (47, XX/XY +13) ngonozomální nKlinefelterův sy. (47, XXY) polyploidie =je zmnožení chromozomální sady nporucha rozdělení celých sad – splynutí neredukované gamety nebo oplození 2 spermiemi (dispermie) nu triplodie je 69 chromozomů (3n), u tetraplodie 92 chromozomů (4n) nu člověka neslučitelné se životem ntěhotenství je samovolně ukončeno potratem nmolla hydatidosa (a pak těhotenství nutno ukončit potratem) nporod novorozence s triploidií – velmi časná letalita Downův sy. (trisomie 21) - nejčastější chromozomální choroba (1 : 700 porodů) - incidence silně závislá na věku matky - mladší než 20 let: 1 : 1550 - ve větu 35 let: 1 : 350 - starší než 45 let: 1 : 25 —Klinické příznaky Øplochý obličej, epikantické řasy, opičí rýhy na dlaních Ømentální retardardace (IQ 25 až 50) Økongenitální malformace (srdeční vady ve 40%) Øzvýšená vnímavost k infekcím (neobjasněno) Øzvýšené riziko vzniku akutní leukemie ØAlzheimerova choroba ve středním věku Østřední doba přežití: 47 let Související obrázek Související obrázek Edwardsův sy. (trisomie 18) Ø1 : 8000 porodů Øprominující záhlaví, mikrognacie, Ø nízko položené boltce, překrývající Ø se prsty, prominující paty, Ø flektovaný palec nohy Ømentální retardace Øvrozené srdeční vady, Ømalformace ledvin Související obrázek Patauův sy. (trisomie 13) Ø1 : 15000 porodů Ømikrocefalie, mikrofthalmie, rozštěp rtu a patra, polydaktylie Ømentální retardace Øvrozené vady srdce a ledvin Související obrázek Výsledek obrázku pro patau syndrome Gonozomální choroby Zvláštní rysy gonozomů: - X chromozom: široká škála karyotypů od 45(X0) po 49 (XXXXY) slučitelná se životem (aktivní pouze jeden X chromozom) - Y chromozom nese pouze velmi malé množství genetické informace → dva nebo tři Y chromozomy u fenotypicky normálních mužů Turnerův sy. (monozomie X) Ømonosomie krátkého raménka nebo celého chromozomu X (45, X0) u žen Ø1 : 3000 Øhypogonadismus (těžká atrofie ovarií → primární amenorea) Ønízký vzrůst Øštítovitý hrudník, široce položené bradavky Ødilatované lymfatické cévy na krku (cystický hygrom) → později kožní řasy Øadolescence: infantilní habitus, sporé pubické ochlupení Øvrozené vady: Ø - dvoucípá aortální chlopeň, koarktace aorty Ø - podkovovitá ledvina Øautoimunní hypothyreóza Ømentální status obvykle normální Klinefelterův sy. (47, XXY) Ønejméně dva chromozomy X a jeden nebo více chromozomů Y (47, XXY) u mužů Ø1 : 1000 Ørizikové faktory: vyšší věk matky, ozáření v anamnéze některého z rodičů Ønejčastější příčina mužského hypogonadismu Øatrofie varlat → snížená hladina testosteronu, sterilita Øvysoký vzrůst, eunuchoidní habitus Øsnížený růst vousů a ochlupení Øgynekomastie Ølehká (někdy neprokázaná) mentální retardace Øvyšší riziko vzniku ca prsu a SLE Superfemale sy. (47,XXX) —triple X, trizomie chromozomu X —nemá výrazný klinický obraz —některé ženy jsou vyšetřovány kvůli infertilitě —mohou se vyskytnout menší problémy psychosociálního rázu Supermale sy. (47,XYY) —je způsoben přítomností dvou a více chromozomů Y —dříve se tento syndrom označoval jako „Supermale“ – tento termín se dnes již nepoužívá —syndrom má minimum klinických příznaků —muži mohou mít vyšší postavu a mírné psychosociální poruchy Balancováné lv buňkách je normální množství genetického materiálu lnedošlo ke ztrátě ani k přebývání části chromozomální výbavy lnositelé obvykle nemají žádné fenotypové projevy, kromě vzácných situací, kdy se chromozomálním zlomem poškodí nějaký významný funkční gen lzávažné je riziko pro jejich potomstvo – může docházet ke tvorbě gamet s nebalancovanou chromozomální výbavou lReciproké translokace jsou vzájemné, reciproké výměny segmentů mezi dvěma nehomologními chromozomy, počet chromozomů zůstává stejný lNapř.: translokace t(9;22) u myeloidní leukémie – Filadelfský chromozom, translokace t(8;14) u Burkittova lymfomu linverze, inzerce Nebalancované lzměna genomu ve smyslu chybění nebo přebývání určité části genetického materiálu ltento stav s sebou nese většinou závažné klinické důsledky ldelece, duplikace, ring chromozom, izochromozom lIzochromozom je chromozom, který má duplikované jedno rameno, zatímco druhé je deletované. Vzniká chybným (příčným) štěpením centromery (namísto podélného) v druhém meiotickém dělení nebo v mitóze. Nejčastějším případem izochromozomu u živě narozených je izochromozom pro dlouhá ramena X chromozomu, přítomný u části pacientek s Turnerovým syndromem. Pacientka s takovýmto chromozomálním nálezem může být fertilní (je zachována kritická oblast genů na dlouhých ramenech X). Často se isochromosomy vyskytují v karyotypech nádorových buněk. Syndrom Cri du chat neboli syndrom kočičího křiku – či mňoukání lje způsoben delecí na krátkém raménku chromozomu 5 lrozsah této delece může být různý, může jít až o deleci celého krátkého raménka, pak je ale rozsah postižení závažnější lnejtypičtějším příznakem je charakteristický zvuk, způsobený anomálií hrtanu, který postižení jedinci vydávají a podle kterého dostal syndrom své jméno ldalší příznaky zahrnují těžkou mentální retardaci, mikrocefalii, poruchy motoriky, růstovou retardaci, vrozené vady srdce aj. Wolfův-Hirschhornův syndrom lje způsoben delecí krátkých ramen 4. chromozomu lpacienti jsou retardováni, mají dymorfické rysy, rozštěpy rtu a patra, mikrocefalii, srdeční vady, hypospadii