Všechny lidské choroby lze rozdělit na: - geneticky podmíněné - způsobené zevními vlivy - vyvolané kombinací obou faktorů Pokroky v molekulárně genetickém výzkumu → genetická složka u mnoha „negenetických“ nemocí (vnímavost vůči bakteriálním infekcím, imunologická odpověď modifikovaná genetickými faktory) Důležité pojmy - hereditární = zděděný po rodičích - familiární = přenášená z generace na generaci a postihující více členů rodiny - kongenitální = přítomná při narození ne všechny genetické choroby jsou kongenitální (Huntingtonova chorea: 3-4 dekáda) ne všechny kongenitální nemoci mají genetický původ (kongenitální syfilis, toxoplasmóza) Hlavní skupiny genetických chorob Monogenně podmíněné (mendelistické) choroby - mutace jednoho genu s výrazným efektem - vzácné choroby (metabolické vady, střádavé choroby) - obvykle hereditární a familiární Choroby s multifaktoriálním (polygenním) typem dědičnosti - porucha více genů s malým efektem + zevní vlivy - některé běžné choroby (arteriální hypertenze, diabetes mellitus) Cytogenetické choroby (chromozomové a genomové abnormality) - odchylky počtu nebo struktury chromozomů Monogenně podmíněné choroby • více než 5000 chorob • mnohé velmi vzácné • představují jako celek 1% hospitalizací dospělých a 6-8% hospitalizací dětí Typy dědičnosti - autosomálně dominantní - autosomálně recesivní - vázaná na chromozom X polymorfismus: mnohočetné alelické formy jednoho genu pleiotropie: mutace jednoho genu vede k různým fenotypickým projevům (Marfanův syndrom: postižení skeletu, oka a kardiovaskulárního systému) genetická heterogenita: mutace různých genů vedou ke stejnému fenotypickému efektu (retinitis pigmentosa) Autosomálně dominantní choroby - manifestace u heterozygotů (mutována jen jedna alela) - postižen alespoň jeden z rodičů - nová mutace: oba rodiče zdrávi - postižená osoba + zdravá osoba → postiženo 50% dětí - mohou být postižena obě pohlaví - obě pohlaví mohou přenést mutaci do další generace klinické příznaky: 50% snížení normálního genového produktu - strukturální proteiny, receptory, transportní proteiny - enzymy obvykle nepostiženy (50% pokles aktivity enzymu může být kompenzován) klinické příznaky mohou být ovlivněny: sníženou penetrancí: některé osoby s mutovaným genem jsou fenotypicky normální (mechanismus není jasný) různou expresivitou: všechny osoby s mutovaným genem jsou postiženy, ale v různém rozsahu (NF1: od kožních pigmentací po mnohočetné nádory a skeletální deformity) Marfanův syndrom - defekt fibrilinu 1 (glykoproteinová složka elastických vláken) - gen FBN1 (15q21), dosud známo více než 500 mutací - výskyt 1 : 20 000 - v 75% familiární - systémové postižení pojiva - nejdůležitější klinické projevy: skelet, oko a kardiovaskulární systém Projevy na skeletu - útlá a vysoká postava, dolichostenomelie (abnormálně dlouhé končetiny), arachnodaktylie (abnormálně dlouhé prsty) - vysoko klenuté (gotické) patro - hyperextensibilita kloubů - deformity páteře (kyfoskolióza) - deformity hrudníku (pectus excavatum, ptačí hrudník) Oční poruchy - oboustranná ektopie čočky (oslabení závěsného aparátu; zonula Zinnii se sestává výhradně z fibrilinu) Poruchy kardiovaskulárního systému - nejzávažnější - fragmentace elastických vláken v tunica media - aneurysma aorty → ruptura (nejčastější příčina smrti) - disekce aorty - dilatace prstence aortální chlopně (ztráta opory medie) → aortální insuficience → městnavé srdeční selhání - myxoidní degenerace mitrální chlopně → prolaps chlopně a mitrální insuficience → městnavé srdeční selhání Ehlers-Danlosův syndrom - porucha struktury nebo syntézy kolagenu - 30 typů kolagenu kódované různými geny - 6 variant E-D syndromu (mutace různých genů kódujících kolagen) Molekulární podklad E-D syndromu - porucha syntézy kolagenu III (mutace genu COL3A1) - porucha přeměny prokolagenu I na kolagen (mutace genů COL1A1 a COL1A2) - chybění enzymu lysyl hydroxylázy (porucha tvorby můstků mezi molekulami kolagenu) – autosomálně recesivní dědičnost! Klinické projevy (společné včem typům): - hyperelastická a snadno zranitelná kůže - hypermobilita kloubů - zhoršené hojení ran - ruptury střeva a velkých tepen - diafragmatická hernie - oční poruchy (ruptura rohovky, odchlípení sítnice) Familiární hypercholesterolémie - poměrně častá (1 : 500) - mutace genu pro LDL receptor (19p), více než 900 různých mutací - porušený katabolismus LDL → hromadění LDL v plasmě - Zvýšený přesun cholesterolu do makrofágů a cévní stěny → časný rozvoj aterosklerózy, mnohočetné xantomy (nahromadění pěnitých makrofágů v kůži a v okolí šlach) - heterozygoti: 2-3násobné zýšení hladiny LDL - homozygoti: 5násobné zvýšení hladiny LDL (infarkt myokardu před 20. rokem věku) Neurofibromatóza Neurofibromatóza 1 (von Recklinghausenova nemoc) - mutace genu pro neurofibromin (17q) - poměrně častá (1 : 3 500) - mnohočetné neurofibromy, kožní pigmentace (skvrny barvy bílé kávy), hamartomy duhovky (Lischovy uzlíky) Neurofibromatóza 2 - mutace genu pro merlin (22q) - mnohem vzácnější (1 : 25 000) - oboustranné neurinomy akustiku (poruchy sluchu), mnohočetné meningeomy, kožní pigmentace Huntingtonova chorea - degenerace striata (nucleus caudatus a putamen) - mutace genu pro huntingtin (4p16.3): expanze mnohočeným opakováním trinukleotidu CAG - výrazná atrofie nucleus caudatus (ztráta neuronů, glióza) - začátek klinických projevů obvykle ve 4. dekádě (čím více CAG kopií, tím dříve) - mimovolní kroutivé hyperkinetické pohyby (chorea), demence - smrt za 15 let od začátku příznaků Leidenská mutace - bodová mutace v genu pro hemokoagulační faktorV (OMIM 612309) - dochází k poruše koagulačního systému − krevní srážlivost je zvýšená, tzv. trombofilní stav - projevuje se trombofilními komplikacemi, nejčastěji trombózami žil dolních končetin s rizikem následné plicní embolie - vyšší riziko pro dívky s leidenskou mutací vzniká při užívání hormonální antikoncepce Adultní polycystóza ledvin - poměrně častá (1 : 500 až 1000), 10% případů chronického renálního selhání - 85-90% mutace genu PKD1 (16p) pro polycystin-1 - 10-15% mutace genu PKD2 (chromosom 4) pro polycystin-2 - polycystin-1 a 2 tvoří heterodimery (působí společně): stejný fenotyp u obou mutací - patogeneze nejasná, pravděpodobně defekt polycystinu -1 → porucha proliferace, adheze a sekrece tubulárních epitelií → tvorba cyst - případy s mutací polycystinu -2: pomalejší průběh - cysty se začínají tvořit krátce po narození, ale klinické projevy až ve 4. dekádě - bolesti v bedrech, arteriální hypertenze, selhání ledvin kolem 50. roku - vakovité aneurysmaWillisova okruhu (10-30%) → vysoká incidence subarachnoidálního krvácení - obrovské ledviny (až 4 kg jedna), mnohočetné cysty (průměru až 4 cm), téměř žádný parenchym mezi nimi Familiarní adenomatózní polypóza (FAP) - mutace genu APC (chromosom 5q21): tumor supresorický gen - obvykle 500 až 2500 tubulárních adenomů sliznice tlustého střeva (minimálně 100 pro stanovení diagnózy), mnohočené adenomy v dalších částech trávicí trubice (hlavně duodenum) - začátek zpravidla v adolescenci nebo časné dospělosti - 100% riziko maligní transformace (kolorektální adenokarcinom) ve středním věku (profylaktická subtotální kolektomie) Osteogenesis imperfecta - mutace genových sekvencí kódujících α1 a α2 řetězce kolagenu I → porucha syntézy kolagenu I - 4 subtypy s výrazně rozdílnou závařností klinického obrazu - výrazná lomivost kostí, mnohočetné fraktury, těžké deformity v jejich důsledku - modré skléry (málo kolagenu I → vyšší transparence → prosvítá cévnatka) - porucha sluchu (postižení středoušních kůstek → převodní nedoslýchavost) - malé deformované zuby (deficit dentinu) Achondroplasie - mutace genu pro FGFR3 (fibroblast growth factor receptor 3) → aktivace FGFR3 → inhibice proliferace chondrocytů - disorganizované a hypoplastické epifyzární růstové ploténky → trpaslictví, výrazné dysproporcionální zkrácení horních končetin, ohnutí dolních končetin Autosomálně recesivní choroby - největší skupina mendeliánských chorob - postiženy musí být obě alely mutovaného genu (nemoc se projeví jen u homozygotů) - rodiče nejsou obvykle postiženi (jsou ale heterozygoti, nosiči) - děti dvou heterozygotů: 25% postiženo (homozygoti), 50% heterozygoti (nosiči), 25% zdraví Rozdíly oproti autosomálně dominantním chorobám: - uniformní exprese (všechny osoby jsou postiženy stejnou měrou) - častá kompletní penetrance (všichni homozygoti postiženi) - začátek klinických příznaků obvykle brzy po narození - enzymopatie (metabolické choroby) - hematopoetické choroby (thalasémie, srpkovitá anémie) Cystická fibróza (mukoviscidóza) - velmi častá autosomálně recesivní choroba bílé rasy (1 : 3200), vzácná u černochů (1 : 15000) a Asiatů (1 : 31000) - vysoká koncentrace nosičů (1 : 25-30) - mutace genu CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) - chromosom 7p31.2, dosud známo přes 800 mutací („lehké“ a „těžké“), nejčastější mutace δF508 („těžká“, 70% pacientů) Patogeneze - porucha transportu chloridových iontů přes buněčné membrány epiteliálních buněk Potní žlázy: - pokles reabsorpce chloridů a sodíku → hypertonický pot Respirační a trávicí trakt: - snížení až ztráta vylučování chloridových iontů do lumen a zvýšená absorpce sodíku z lumen → zvýšená pasivní reabsorpce vody → zahuštěný viskózní hlen Patologie - postižení řady orgánů Pankreas (85-90%) - ucpání vývodů zahuštěným hlenem → cystická dilatace vývodů, atrofie exocrinního pankreatu, progresivní fibróza - Langerhansovy ostrůvky ušetřeny Tenké střevo (novorozenci a kojenci) - obstrukce střeva hlenovou zátkou → mekoniový ileus Plíce - nejzávažnější postižení - obstrukce bronchiolů hlenovými zátkami → dilatace a sekundární infekce → chronická bronchitida, bronchiectasie, plicní abscesy - obvyklá infekční agens: Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia (zvláště těžký průběh) Játra - uzávěr žlučových kanálků hustým hlenem → sekundární biliární cirhóza Mužský pohlavní systém - azoospermie a infertilita (95%) Klinické příznaky - velmi variabilní, od lehkých po těžké, různý stupeň postižení jednotlivých orgánů - mekoniový ileus (5-10%, krátce po porodu) → ruptura střeva, peritonitida - exokrinnní pankreatická insuficience → malabsorpce proteinů a tuků: kopiozní mastné stolice, neprospívání, hypoproteinémie, avitaminóza ADEK - kardiopulmonární komplikace: chronický kašel, přetrvávající nebo opakované plicní infekce, obstrukční plicní choroba → cor pulmonale (nejčastější příčina smrti) Diagnóza - předběžná diagnóza od matky („mé dítě je slané“) - zvýšené hladiny sodíku a chloridů v potu (iontoforéza) - průkaz mutace genu CFTR Léčba - symptomatická - průměrná délka života: 30 let (postupně se prodlužuje) - naděje do budoucnosti: genová terapie Fenylketonurie (PKU) - častost výskytu 1 : 12000 živě narozených dětí Klasická PKU (nejčastější forma) - poměrně častá ve Skandinávii - mutace genu pro fenylalaninhydroxylázu (12q), dosud známo 400 typů mutací - chybění fenylalaninhydroxylázy → hyperfenylalaninémie a fenylketonurie (neschopnost přeměnit fenylalanin na tyrosin) - homozygoti po porodu normální, v krvi vysoká hladina fenylalaninu → porucha vývoje mozku → těžká mentální retardace v 6. měsíci života - snížená pigmentace kůže a vlasů (nedostatek tyrosinu – prekurzor melaninu) - zápach myšiny (intermediární metabolity fenylalaninu v moči a potu) - hyperfenylalaninémii lze předejít dietou bez fenylalaninu: rutinní screeningové vyšetření v porodnici (Guthrieho test) Varianty PKU Mateřská PKU - žena s PKU přestane v dospělosti dodržovat dietu (již není potřeba, vývoj mozku ukončen)  hyperfenylalaninémie  transplacentalní transport  plod: těžká mentální retardace a vícečetné malformace, i když je heterozygot (teratogenní efekt fenylalaninu) - dieta bez fenylalaninu před početím Benigní hyperfenylalaninémie - pouze částečné chybění fenylalaninhydroxylázy - klinické projevy PKU chybí Deficit dihydropteridinreduktázy (DHPR) - 2-3% všech případů PKU - dieta bez fenylalaninu je neúčinná Galactosémie - porucha metabolismu galaktózy, 1 : 30000 - laktóza (mléčný cukr) → glukóza + galaktóza - galaktóza → glukóza (galaktóza-1-fosfát-uridyltranferáza) - chybění galaktóza-1-fosfát-uridyltransferázy (9p) → hromadění galaktóza-1-fosfátu a galaktitolu (játra, slezina, oční čočka, ledviny, mozková kora) - zvracení a průjmy po požití mléka - játra: žloutenka a hepatomegalie (steatóza, později cirhóza) - oční čočka: katarata (zákal čočky) - mozek: zánik neuronů, glióza, edém → neurologické příznaky, mentální retardace - dietou bez galaktózy lze předejít rozvoji změn Wilsonova choroba (hepatolentikulární degenerace) - porucha metabolismu mědi, vzácná (1 : 30000) - mutace genu ATP7B (chromosom 13) pro ATP-dependentní transportér kovových iontů (hepatocyty) - porušená inkorporace mědi do ceruloplasminu → snížená bilární exkrece → postupné hromadění mědi Měď se hromadí v: - játrech: steatóza, akutní nebo chronická hepatitida, cirhóza - mozku: bazální ganglia (neurologická a psychiatrická symptomatologie) - oku: hnědozelená depozita v limbus corneae (Kayser-Fleischerův prstenec) Diagnóza: chemický průkaz zvýšeného množství mědi v jaterní tkáni (více než 250μg/g sušiny) Glykogenózy - porucha syntéza nebo degradace glykogenu (chybění příslušných enzymů) → hromadění glykogenu nebo jeho abnormálních forem v cytoplasmě nebo jádře (vodojasný vzhled, speciální barvení PAS a Bestův karmín) -12 forem (clasifikace podle chybějícího enzymu) Glykogenóza I (von Gierke) - chybění glukóza-6-fosfatázy - hepatomegalie (hromadění glykogenu) - hypoglykémie (neschopnost štěpit glykogen na glukózu) Glykogenóza II (Pompe) - chybění kyselé maltázy (lyzosomální enzym) - ukládání glykogenu prakticky ve všech orgánech, nejvíce v srdci (kardiomegalie) GlykogenózaV (McArdle) - chybění fosforylázy - snížení glykolýzy → hromadění glykogenu ve svalech (svalová slabost pro nedostatečné uvolňování energie) - svalové křeče při fyzické námaze, myoglobinurie Lyzosomální střádavé choroby (thesaurismózy) - lyzosomy obsahují množství různých hydrolytických enzymů štěpících složité substráty (sfingolipidy, mukopolysacharidy) na rozpustné konečné produkty - chybění lyzosomálních enzymů → porucha katabolismu sfingolipidů a mukopolysacharidů → hromadění nerozpustných intermediárních metabolitů v lyzosomech - přibližně 40 chorob, většina z nich velmi vzácná Tay-Sachsova choroba (GM2 gangliosidóza) - chybění α-podjednotky hexosaminidázyA - vyšší výskyt mezi Židy (Aškanazim) - CNS, retina a periferní nervy: hromdění GM2 gangliosidu v neuronech a glii → bohatá pěnitá cytoplasma - klinické příznaky: mentální retardace, slepota, těžké neurologické postižení - smrt ve 2-3 letech Niemann-Pickova choroba - chybění kyselé sfingomyelinázy → hromadění sfingomyelinu - makrofágy a neurony → bohatá světlá cytoplasma s jemnou pěnitou vakuolizací - nejvíce postižené orgány: slezina, játra, kostní dřeň, lymfatické uzliny, CNS - visceromegalie (hlavně slezina) a neurologické postižení - smrt v prvních třech letech života Gaucherova choroba - chybění glukocerebrosidázy → hromadění glukocerebrosidu v makrofázích - makrofágy → Gaucherovy buňky: bohatá světlá cytoplasma s jemným vrásněním („pomačkaný hedvábný papír“) - často postižené orgány: slezina (červená pulpa), játra (sinusoidy), kostní dřeň Typ I (chronická non-neuronopatická forma, 99%) - hepatosplenomegalie - postižení kostí (osteopenie, osteolytické defekty, osteonekróza) - chybí postižení CNS - přežití do dospělosti Typ II a III - postiženíCNS (v popředí neurologické poruchy), játra a slezina také postiženy - typ II: časný začátek (během prvních 2 roků), letální - typ III: symptomy se objeví později a jsou mírnější Mukopolysaccharidózy - porucha degradace mukopolysacharidů → hromadění v různých tkáních - progresivní postižení řady orgánů (játra, slezina, srdce, krevní cévy) - zhrubělé rysy obličeje (gargoylismus), zkalení rohovky, mentální retardace - 7 variant Choroby s dědičností vázanou na chromosom X - naprostá většina recesivní - přenos z heterozygotní matky pouze na syny (postiženo 50%) - dcery mohou být jen přenašečkami (50%) - děti postiženého otce: synové zdrávi, všechny dcery přenašečky - hemofilieA a B, Duchennova svalová dystrofie - velmi vzácně dominantní - přenos na 50% synů a dcer postižené heterozygotní matky - děti postiženého otce: všechny dcery postiženy, všichni synové zdrávi - vitamin D – resistentní křivice Hemofilie A - pokles aktivity faktoruVIII - častost výskytu: 1 : 10000 - ve 30% nová mutace (negativní rodinná anamnéza) - postiženi muži, velmi vzácně heterozygotní ženy (inaktivace normálního chromosomu X ve většině buněk) - různý stupeň deficitu faktoruVIII (mnoho různých mutací) - klinicky se projeví pokles pod 1% normální aktivity - snadný vznik sufuzí, masivní krvácení po traumatu nebo operaci - opakované krvácení do kloubů → kloubní deformity Hemofilie B (Christmasova choroba) - pokles aktivity faktoru IX - častost výskytu: 1 : 50000 - klinicky neodlišitelné od hemofilieA Duchenneova svalová dystrofie - chybění dystrofinu - častost výskytu: 1 : 3500 - kosterní svaly a myokard - snížená kontraktilita → svalová slabost Daltonizmus (barvoslepost) - postihuje častěji mužů, ženy jsou přenašečky - porucha vnímání červené a zelené barvy Choroby s multifaktoriální (polygenní) dědičností - podmíněny vyšším počtem genů malého účinku a současně modifikací zevními (ne-genetickými) vlivy - týká se dědičnosti tzv. kvantitativních znaků - prahový efekt (musí působit určitý počet mutovaných genů a zevních vlivů) - tíže choroby je úměrná počtu postižených genů - větší riziko u příbuzných prvního stupně (rodinná anamnéza) - některé fysiologické characteristiky (hmotnost, výška, barva vlasů) - příklady chorob: - diabetes mellitus (II typ) - arteriální hypertenze - dna - schizofrenie, bipolární poruchy - vrozené srdeční vady - nádory (ca prsu, ovaria, tlustého střeva) aktivní alela neutrální alela Zvyšuje nebo snižuje fenotypový účinek o určitou jednotku Neovlivňuje hodnotu znaku 1 gen – štěpení v F2 2 geny 3 geny X genů 1 : 2 : 1 1 : 4 : 6 : 4 : 1 1 : 6 : 15 : 20 : 15 : 6 : 1 četnostn hodnota znaku x x _ dědivost (heritabilita) Třídění kvant. znaků z hlediska populačního 1. Anatomické rozměry a poměry 2. Psychické funkce 3. Fyziologické parametry Třídění kvant. znaků z hlediska dědičných onemocnění •četnost pod 1% •rozštěpové vady, srdeční vady, polydaktylie ap. 1.Vzácné vady a choroby • četnost menší než 5% • řada těžkých duševních onemocnění : schizofrénie, slabomyslnost (oligofrénie), aj. 2.Vady a choroby se střední četností • hypertense, diabetes, vředové poruchy žaludku, atopie aj. 3.Vady a choroby s vysokou populační frekvencí Studium dědičnosti kvantitativních znaků • MATEMATICKO BIOMETRICKÝMI metodami se stanoví genotypová, prostřeďová a fenotypová proměnlivost daného znaku Vp =Vg +Ve • ZÁKLADNÍ CÍL – stanovit podíl genotypu a prostředí na proměnlivosti daného znaku Metody výpočtu koeficientu dědivosti • odhad na základě podobnosti rodičů a potomků • odhad na základě rozkladu fenotypové proměnlivosti • odhad pomocí neparametrických metod • odhad ze selekčních experimentů Modelové hodnoty koeficientů dědivosti var(P) var(G) va(E) h2 h2(%) 3 3 0 1,00 100 4 3 1 0,75 75 6 3 3 0,50 50 12 3 9 0,25 25 0 0 3 0,00 0 Intervaly h2 0,00 - 0,40 nízká 0,41 - 0,70 střední 0,71 - 1,00 vysoká Např: nízká - cukrovka, žaludeční vředy střední - astma vysoká - luxace kloubů, obezita Heritabilita genetických rizikových faktorů pro vznik ICHS Faktor Heritabilita zvýšený LDL-C a VLDL-C 40-60% zvýšený LP(a) asi90% zvýšený podíl malých denzních LDL částic 25-50% nízký HDL-C 45-75% zvýšené tricylgyceroly 40-80% zvýšené BMI/viscerální typ obezity 25-60% zvýšený systolický TK 50-70% zvýšený diastolický TK 50-65% zvýšený mellitus typ 2 40-80% zvýšený fibrinogen 20-50% zvýšený hsCRP do40% zvýšená anamnéza s IM 25-60% Frekvence různých typů dědičných onemocnění Typ dědičnosti Incidence při porodu Prevalence ve věku 25 let Prevalence v populaci (na 1000) (na 1000) (na 1000) Onemocnění způsobená genomovými a chromozomovými mutacemi 6 1,8 3,8 Onemocnění způsobená mutacemi jednoho genu 10 3,6 20 Onemocnní s multifaktoriální dědičností ~50 ~50 ~600 Polygenně dědičné vady a choroby Vady a choroby s nízkou četností <1% VVV: rozštěpy obličeje nebo nervové trubice, srdeční vady nesprávný vývin kyčelních kloubů, zúžení jícnu (stenóza pyloru) (VVV vznikají během embryogeneze) Vady a choroby se střední četností (<5%) schizofrenie(rozštěp osobnosti), maniodepresivita(bipolární psychóza), slabomyslnost(oligofrénie) manifestace během pozdního věku Vady a choroby s vysokou četností (>5%) hypertenze (vysoký krevní tlak), diabetes mellitus II (cukrovka druhého typu), poruchy imunity (alergie –např. astma, atopie)