Neurometabolická onemocnění neurodegenerativní, neurogenetická onemocnění Dědičné poruchy metabolismu •chybná genetická informace •AR dědičnost většinou •Deficit enzymu, kofaktoru enzymu, nebo porucha transportních mechanismů v buňce •Průběh akutní, chronický, intermitentní •Manifestace v jakémkoliv věku •Multisystémová onemocnění x postižení izolovaných orgánů •PMR Diagnostika •Anamnestické údaje •Biochemie •Stanovení hladiny enzymů ( z leukocytů) •Molekulárně biologické metody analýzy DNA, ev. RNA Základní fenotypové skupiny •Hromadění substrátu - rychlé nahromadění toxických látek (NH3) - pozvolné střádání specifických metabolitů ( glykosaminoglykany- mukopolysacharidosy) •Nedostatek produktu ( hypoglykemie) •Abnormálně metabolizovaná látka ( porucha glykosylace) •Nedostatečná produkce energie k pokrytí potřeb buněk ( mitochondriální poruchy- encefalomyopatie) Z pohledu neurologa •Lysosomální střádavá onemocnění •Peroxisomání poruchy •Mitochondriální poruchy •DPM s intoxikačním charakterem • https://www.shutterstock.com/search/lysosomes Lysosom a peroxisom https://www.google.com/search?q=peroxisome&oq=peroxisom&aqs Mitochondrie https://fanyalotynett.estranky.cz/clanky/referaty-pro-kazdou-prilezitost/mitochondrie.html Lysosomání nemoci- střádavé choroby •Porucha funkce lysosomu ( organela štěpící makromolekuly na menší fragmenty , potřebné pro další buněčný metabolismus ) •Chybějící lysosomální enzym - přerušení metabolického řetězce - střádání určitých substrátů, deficit některých produktů •Odpovídající porucha funkce postižených buněk a tkání • •Manifestace od porodu po dospělost AR dědičnost Lysosomální nemoci – pokračování •Poruchy neuroviscerální - progresivní neurologická nebo neuropsychiatrická symptomatika + organomegalie (sfingolipidosy- Tay Sachsova nemoc, Niemann Pickova choroba …) •Progredující skeletární dysplasie + postižení vnitřních orgánů a mozku (mukopolysacharidosy, MPS I – syndrom Hurlerové- enzymoterapie) •Neuropsychiatrická symptomatika + postižení zraku (střádá se pigment ceroid - neuronální ceroidní lipofuscinosa) •Střádání ve svalech a srdci ( glykogen -Pompeho choroba) • Tay –Sachsova nemoc https://www.statpearls.com/ArticleLibrary/viewarticle/29887 Mukopolysachardiosa Ošlejšková Hana, Solen s.r.o.,2015, ISBN 978-80-7471 -124-4, str.157,obr.1 https://www.google.cz/search?q=mukopolysacharidosa+obr%C3%A1zky&tbm=isch&ved=2ahUKEwj8kt2rk_X8AhWkV KQEHepJAOgQ2-cCegQIABAA&oq=mukopolysacharidosa+obr%C3%A1zky Neuronální ceroidlipofuscinosa https://www.google.cz/search?hl=cs&sxsrf=AJOqlzW-opQlUL-3ziALzBIcKB_DUez5jw:1675282930800&q=neurona l+ceroid+lipofuscinosis+obr%C3%A1zky&tbm=isch&source=univ&fir • Pompeho choroba •Deficit kyselé alfa- glukosidázy… akumulace glykogenu v lysozomech svalových buněk srdečních , skeletárního a respiračního svalstva •Infantilní forma - hypotonie , dilatační kardiomyopatie, kardiomegalie……………enzymová terapie •Pozdní forma- kdykoliv , myopatie- pletence, trup, respirační svaly ..........enzymoterapie •Dg. suchá kapka a leukocyty, DNA analýza • Pompeho choroba https://www.neurologiepropraxi.cz/pdfs/neu/2014/06/13.pdf Peroxisomální onemocnění •Významná role při myelinizaci , obsahují řadu enzymatických systémů •Poruchy peroxisomální způsobují v dětství závažné neurologické poruchy • •Poruchy peroxisomální biogeneze – např. Zellwegerův syndrom • Deficit peroxisomálního enzymu – např. X- adrenoleukodystrofie - chlapci před 4.-8.rokem,hyperaktivita , porucha zraku, sluchu , demence , mozečkový sy, adrenální insuficience Zellwegerův syndrom •kraniofaciální dysmorfie- široce rozevřená VF, hypotonie •hepatosplenomegalie, glaukom , hypotonie , PMR , novorozenecké křeče MR mozku- poruchy myelinizace •Ošlejšková,Hana, Solen s.r.o., 2015, ISBN 978-80-7471-124-4, str.159,obr.2 • Obsah obrázku interiér, osoba Popis byl vytvořen automaticky Mitochondriální onemocnění •Heterogenní skupina nemocí •Postižení energetického metabolismu buněk •Postižení energeticky náročných orgánů : nervová soustava, srdeční a kosterní svaly, smysly, játra, ledviny •Incidence 1: 3000 •Dědičnost AR,AD,GR, maternální •Poruchy metabolismu pyruvátu, Krebsova cyklu, komplexu dýchacího řetězce, mitochondriální ATP syntázy Mitochondriální poruchy •Novorozenecký a kojenecký věk: hypotonie, křeče, neprospívání, kardiální a jaterní postižení •Pozdější věk: ataxie, , dystonie, stroke-like epizody, migrenosní bolest hlavy , epilepsie, poruchy chování, periferní neuropatie •Adolescentní věk, dospělost: postižení očí ( atrofie optiku, oftalmoplegie, ptosa), myokardu , GIT, psychiatrické poruchy •Provokace při zátěži : operace, hladovění, , febrilie, infekce, anestézie •Typická laboratoř: metab. acidosa, elevace laktátu v krvi, moči, liquoru, elevace CK •MR CNS: atrofie, stroke-like , kalcifikace … MERRF, MELAS • Kearns- Sayre syndrom https://healthjade.net/kearns-sayre-syndrome/ Poruchy metabolismu organických kyselin •Patologie metabolismu aminokyselin, mastných kyselin nebo sacharidů, hromadí se karboxylové kyseliny •Průběh akutní, chronický , intermitentní •Manifestace v jakémkoliv věku •PMR, kombinace mozečkové, pyramid. expy symptomatiky, epilepsie, porucha zraku, neprospívání , metabolické krize – např. při infektech, fyzickém vyčerpání , hladovění apod •Canavanové choroba, propionová, metylmalonová acidurie … • Aminoacidopatie •Dědičná porucha metabolismu aminokyselin •Dle kliniky není možné rozpoznat- dg jen na biochemické úrovni •Chybění nebo snížená aktivita enzymů v intermed. Metabolismu,, hromadění metabolitu – poškození tkání •Novorozenecký skríning- 9 chorob( fenylketonurie, homocystinurie, leucinosa…) •Manifestace v kojeneckém věku či později- ireparabilní změny CNS a orgánů •Např. Fenylketonurie- fenylalanin není metabolizován na tyrosin PMR, epilepsie. Spec. dieta se sníženým obsahem fenylalaninu Poruchy v cyklu močoviny • vázne odstraňování NH3 při degradaci aminokyselin (norma- metabolizován na močovinu a vylučován močí ) •Předchozí fyzická zátěž nebo infekt •Nechutenství, atypie chování, zvracení, obluzení, somnolence, křeče •Akutní vyšetření koncentrace NH3 + eliminace •Několik hodin trvající hyperamonemie letální • Novorozenecký screening •1975 fenylketonurie •Od 2009 10 vybraných DPM , suchá kapka z paty fenylketonurie, leucinosa, glutarová acidurie ….) •Fenylketonurie( hyperfenylalaninemie): PMR, křeče ,mikrocefalie, spasticita , dystonicko-dyskinetický sy ,poruchy chování …dieta •Leucinosy : neonatální, intermitentní, chronický progresivní průběh při dekompenzaci křeče, apnoické pauzy, myoklonie , křeče , opistotonus. Hypoglykemie, metab. acidosa, ketonurie …adekvátní léčba •Poruchy beta-oxidace MK :deficit acetylkoenzym A dehydrogenasy MK • -mitochondriální poruchy DMP 2009-2014 Ošlejšková,Hana, Solen s.r.o., 2015, ISBN 978-80-7471-124-4, str.165,tab.1 • Obsah obrázku stůl Popis byl vytvořen automaticky DPM •Popsáno více než 900 DPM •Kumulativní incidence 1:500 •Ovlivnitelný průběh u 1/3 •Asi u 100 DPM léčba velmi účinná •Není možná primární prevence •Sekundární prevence - včasná dg, včasná léčba, novorozenecký skríning, prenatální vyšetření, asistovaná reprodukce Vyšetření dítěte s možnou DPM •Rodinná anamnéza ( AR dědičnost- příbuzenské vztahy, postižení 2. dítěte) •Perinatální anamnéza (jaterní steatosa, HELLP sy , strukturální odchylky,prenatální růst, dystrofie, dysmorfie) •Fyzikální vyšetření ( dysmorfie, malformace, organomegalie), sluch, zrak •Neobvyklý zápach ( aceton, javorový sirup-leucinosa, štiplavý zápach- glutarová acidurie, zelí-tyrosinemie…) •Barva moči, pleny( alkaptonurie – černý pigment, tmavá moč-dehydratace, bilirubin, světle žlutá moč- karoten, červená moč- porfyrie) •Laboratoř ( anemie, vyšší ALP,CK, kys. Močová…) •