LÉČIVA UŽÍVANÁ U ONEMOCNĚNÍ NEUROLOGICKÝCH A PSYCHICKÝCH ANTIPARKINSONIKA - ANTIEPILEPTIKA - ANTIDEPRESIVA –ANTIPSYCHOTIKA - HYPNOSEDATIVA ANTIPARKINSONIKA James Parkinson 1755-1824 1817 – popsal chorobu později nazývanou Parkinsonova nemoc ANTIPARKINSONIKA • Parkinsonova nemoc – neurologická extrapyramidová porucha způsobená neurodegenerací dopaminergních neuronů bazálních ganglií • dochází k nerovnováze dopaminergního a cholinergního systému ANTIPARKINSONIKA hlavní příznaky: hypokineze, svalová rigidita, tremor (mizící jen ve spánku) Léčiva: 1) Dopaminergní látky: • L-dopa – prekurzor dopaminu • bromokriptin, rotigotin - agonisté D receptorů 2 • Apomorfin - agonisté D receptorů 2 • ropinirol, pramipexol - agonisté D receptorů • amantadin - ↑uvolňování D ↓zpětné vychytávání D 2 • Inhibitory COMT – tolkapon, entakapon • Inhibitory MAO-B - selegilin 2) Anticholinergní látky • biperiden, procyklidin DOPAMINERGNÍ LÁTKY • L-dopa (levodopa – Isicom, Nakom) – lék volby prekurzor dopaminu, aktivně transportována do mozku - přeměna na dopamin NÚ: ortostatická hypotenze, arytmie, zvracení, psychické poruchy – neklid, úzkost, agrese do CNS jen 1%, zbytek metabolizován na periférii (90% stěna střeva, 9% krev a ostatní tkáně) proto kombinace s karbidopou nebo benserazidem (inhibitory dopa- dekarboxylázy) LP Stacapolo, Stalevo aj 3-7 dávek v průběhu dne, retardovaná forma – ↑ výskyt bifázických dyskynezí DOPAMINERGNÍ LÁTKY •Pramipexol – Mirapexin, Medopexol tbl •Ropinirol – Aropilos, Requip tbl •Rotigotin – náplasti Neupro •Apomorfin inj., inf. • amantadin (Viregyt-K) – antivirotikum zvyšuje uvolňování dopaminu a snižuje zpětné vychytávání dopaminu neužívá se dlouhodobě, do 6 měsíců účinek vymizí DOPAMINERGNÍ LÁTKY • inhibitory KOMT – blokují biodegradaci dopaminu na periférii tolkapon (Tasmar - centrální i periferní účinky), entakapon (Comtan, Comtess - periferní účinky, minimální hepatotoxicita) - oranžová moč, jinak málo NÚ • selektivní inhibitory MAO-B – blokuje biodegradaci dopaminu v mozku selegilin (Apo-seleg, Niar) – časné fáze PN u snížené hybnosti, osoby ≤ 60 let, nekombinovat a AD ANTICHOLINERGIKA • Dnes velmi omezený význam, závažné NÚ – tachykardie, retence moči, rozmazané vidění, xerostomie,↓kognitivníh fcí, delirium • adjuvantní léčba – pouze u mladých (↓65let), bez ↓kogni.fcí, netolerance D2 agonistů • MU-antagonisté M rec v mozku • anticholinergika s převahou v CNS – biperiden (Akineton), procyklidin (Kemadrin) Algoritmus léčby PN ANTIEPILEPTIKA ANTIEPILEPTIKA • podkladem epileptického záchvatu je přehnaně silná synchronizovaná aktivita určité skupiny neuronů; vyskytuje se buď ložiskově (parciální záchvaty) nebo generalizovaně (generalizované záchvaty) • antiepileptika jsou LČ k symptomatické terapii různých forem epilepsie, protože zvyšují křečový práh (snižují křečovou pohotovost neuronů) EPILEPSIE • etiologie: primární (idiopatické) sekundární • status epilepticus – záchvat trvající více než 30 minut nebo intermitentní záchvaty trvající více než 30 min, mezi nimiž nemocný nenabude vědomí (5 min) • léčba: chirurgická, stimulace n. vagus, farmakoterapie ANTIEPILEPTIKA • farmakologické mechanismy antiepileptik: 1. Léky přispívající ke stabilizaci membrán -vazba na napěťově řízené Na+ kanály -vazba na napěťově řízené Ca2+ kanály 2. Inhibice funkce neurotransmiterů: -snížení degradace/reuptake GABA -přímá stimulace GABA receptoru • z historického hlediska jsou antiepi řazena do 3 generací MECHANISMY ÚČINKU ANTIEPILEPTIK ANTIEPILEPTIKA 1.GENERACE • fenobarbital 1912 (Phenaemal, Phenaemaletten) - historicky nejstarší LP, sedativní, použití u generalizovaných tonicko-klonických záchvatů • primidon (Mysoline) • fenytoin 1938 (Epilan-D GEROT) – hyperplazie dásní, srdeční arytmie, teratogen • ethosuximid 1960 (Petinimid) – lék volby u absencí (petit mal) LÁTKY 2. GENERACE (70.léta 20.stol) • valproát (Convulex, Depakine chrono) –inhibuje biodegradační enzymy GABA , GIT toxicita, hepatotoxicita, teratogen; použ:absence, parciální a TK záchvaty, migréna-profylaxe • karbamazepin – (Timonil, Tegretol)- odvozen od tricykl.AD, použití u generalizovaných tonickoklonických záchvatů, neuralgie trigeminu, fantomové bolesti • BENZODIAZEPINY • Převážně jako hypnosedativa, anxiolytika • klonazepam (Rivotril) klobazam (Frisium) diazepam (tbl,rct sol) • NÚ: ospalost, letargie ANTIEPILEPTIKA 3.GENERACE (90.léta 20.stol) • lamotrigin (Lamictal,..) Širokospektrá AE – více MÚ I: parciální a generalizované tonicko-klonické záchvaty • levetiracetam (Keppra) • topiramát (Topamax) • tiagabin (Gabitril)-snižuje GABA uptake Úzkospektrá AE • vigabatrin (Sabril)-ireversibilní inhibice GABA-transmitázy • gabapentin (Neurontin) – analog GABA, ale váže se jinde • pregabalin (Lyrica) – MÚ přes Ca2+ kanály NOVÁ ANTIEPILEPTIKA ANTIEPILEPTIKA OBECNÉ PRINCIPY TERAPIE EPI • Zahájení léčby: opakovaný výskyt záchvatů, EEG, MRI, rodinná anamnéza • Začínat monoterapií – z 50% úspěšná • Pokud záchvat přetrvává → náhrada za jiné LP • Pokud selže druhé LP → kombinace 2 látek s rozdílným MU • Trvání terapie- typicky 2 roky, pak snížení dávek a přerušení terapie ( riziko opak.záchvatů 25-50%) ANTIEPILEPTIKA • antiepileptika patří mezi látky, které mají celou řadu nežádoucích účinků (ať už na dávce závislých nebo nezávislých) a interakcí • jejich plazmatickou koncentraci je nutné monitorovat ANTIEPILEPTIKA V TĚHOTENSTVÍ • těhotenství plánovat, AE léčbu vést pod dohledem lékaře • Potenciální teratogenní látky – 2x vyšší riziko kongenitálních malformací (fenytoin, karbamazepin, valproát, fenobarbital) • Ke zvážení: vysazení antiepi, monoterapie s přísně monitorovanými hladinami, suplementace kys. listovou (prevence defektu páteře) ANTIDEPRESIVA DEPRESE • příznaky depresivní epizody: 1.emoční – zřetelné snížení zájmu při běžných činnostech, pocity vlastní bezcennosti, snížená schopnost myslet, koncentrovat se, rozhodovat, myšlenky na smrt (ne strach ze smrti) 2.biologické – signifikantní ztráta hmotnosti (málo přírůstek), změněná chuť k jídlu, poruchy spánku, obvykle nespavost, únava, ztráta energie ANTIDEPRESIVA • teorie deprese: pravděpodobně nedostatek katecholaminů (hlavně NoA) a serotoninu • Antidepresiva pak různými mechanismy zvyšují koncentraci katecholaminu a vedou k normalizaci ANTIDEPRESIVA • dělení antidepresiv: 1. generace – tricyklická antidepresiva (TCA), inhibitory monoaminooxidázy (IMAO) 2. generace – AD s lepší snášenlivostí a méně vyjádřenými NÚ než 1.generace - maprotilin, mianserin, trazodon, viloxazin 3. generace – selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI- citalopram, escitalopram, sertralin, paroxetin,…) 4. generace – selektivní inhibitory zpětného vychytávání noradrenalinu SNRI – venlafaxin ANTIDEPRESIVA – 1.generace • Tricyklická antidepresiva • Z: nortriptylin, dosulepin, amitriptylin • MÚ: ovlivňují neurotransmitery-serotonin, NA, DA, antagonisté H1, M, α1,2 • NÚ: prodloužení QTc intervalu – vznik arytmií -anticholinergní NÚ (suchost v ústech,obstipace, porucha akomodace…) -sedace, zvýšená chuť k jídlu(antihistamin) ANTIDEPRESIVA – 2.generace • Z: maprotilin, mianserin, viloxazin MU: stejně jako I.gen, ale méně H1,M,α1,2 • Antidepresiva se silnějším účinkem a lepší snášenlivostí v porovnání s 1. generací. • Nepůsobí anticholinergně ani kardiotoxicky. ANTIDEPRESIVA – 3.generace • SSRI - fluvoxamin, fluoxetin, sertralin, paroxetin, citalopram, escitalopram • SARI – trazodon • Jsou LČ první volby k terapii deprese • Nežádoucí účinky jsou jen nepatrně vyjádřené, nejčastěji první 3 týdny léčby, poté odeznívají, jsou spojeny se zvýšením noradrenalinu a serotoninu (bolest hlavy, nauzea, průjem..) • SEROTONINOVÝ SYNDROM!! ANTIDEPRESIVA – 4.generace • patří sem např. antidepresiva se selektivní inhibicí zpětného vychytávání noradrenalinu (SNRI) se vyznačují menším nežádoucím sedativním účinkem; např. venlafaxin, nebo DNRI bupropion. • NÚ-obdobné jako 3.generace ANTIDEPRESIVA – I-MAO • MAO- monoaminooxidáza – enzym degradující monoaminy, hlavně katecholaminy • Inhibitory MAO – látky zabraňují degradaci monoaminu a tím se zvyšuje jejich koncentrace v místě působení • tzv. RIMA – reverzibilní inhibitory MAO – novější látky s méně vyjádřenými NÚ • Z: moclobemid (AURORIX) ANTIPSYCHOTIKA ANTIPSYCHOTIKA • Léčiva používaná k terapii psychóz (bludy a halucinace), depresí, úzkosti, agitovanosti, bipolární afektivní poruchy • MÚ: antagonisté D receptorů • Dříve označována jako neuroleptika • Dělení: 1) klasická 2) atypická ANTIPSYCHOTIKA - KLASICKÁ • účinky: psychický i motorický útlum (pozitivní symptomy schizofrenie) • NÚ: muskarinové (sucho v ústech, suchost sliznic, porucha akomodace, retence moči, zácpa); ortostatická hypotenze, poruchy erekce, extrapyramidové (blokáda D rec – parkinsonismus, akutní dyskineze, tarditivní dyskineze, akatizie) • Z:levomepromazin (Tisercin) − zklidňující účinky − agresivní pacienti, nespavost • flufenazin (Afluditen) podání depotně 1 inj za4-6 týdnů, k udržovací léčbě schizofrenie • chlorprothixen – vlastnosti podobné levomepromazinu • flupentixol (Fluanxol) – k terapii schizofrenie,deprese, úzkosti- podání p.o. i depotně i.m. • haloperidol – velmi často používaný, nižší riziko nežádoucích účinků (anticholinergních, ortostatické hypotenze) • melperon (Buronil) – krátký poločas, při nespavosti ANTIPSYCHOTIKA - ATYPICKÁ • Nižší výskyt NÚ než klasická • Širší spektrum úč.-pozitivní i negativní symptomy schizofrenie • Ovlivňují jiné neurotransmitery a receptory než klasická, méně dopamin, více serotonin • 4 kategorie: 1) selektivní D2/D3 antagonisté 2) serotoninoví a dopaminoví antagonisté (SDA) 3) multireceptoroví antagonisté (MARTA) 4)ostatní ANTIPSYCHOTIKA - ATYPICKÁ 1) selektivní D2/D3 antagonisté • Z: amisulprid (Amilia), sulpirid (Dogmatil) 2) serotoninoví a dopaminoví antagonisté (SDA) • Z: risperidon (Rispen), ziprasidon (Zeldox) 3) ostatní zástupci: • Z: aripiprazol (Asduter) – D2/D3 dualista (parciální agonista D -rec, pokud je endogenní 2 aktivita dopaminu nízká, a jako antagonista D , 2 pokud je tato aktivita vysoká), serotoninový antagonista •v ČR oblíbený tiaprid – D2 receptory – anxiolytický účinek ANTIPSYCHOTIKA - ATYPICKÁ Antagonizují dopaminové, serotoninové, α adrenergní, histaminové a muskarinové 1 receptory •olanzapin (Egolanza) – redukuje pozitiv. i neg. příznaky schizofrenie, má středně silný sedativní, anticholinergní a hypotenzní účinek a slabé extrapyramidové účinky, nehrozí agranulocytóza, nárůst tělesné hmotnosti •clozapin (Leponex) – účinkuje i u pacientů, kteří nereagují na léčbu jinými antipsychotiky, v 1–2 % případů se vyskytuje agranulocytóza, nežádoucí účinky extrapyramidální nejsou, ale výrazné jsou nežádoucí účinky z blokády α , muskarinových a histaminových 1 receptorů – ortostatické hypotenze, ospalost, nárůst tělesné hmotnosti QUETIAPIN Vedlejší (nežádoucí) účinky AP SEDATIVA & ANXIOLYTIKA HYPNOSEDATIVA & ANXIOLYTIKA • HYPNOSEDATIVA- léčiva působící tlumivě na CNS v závislosti na dávce – snižují vigilitu (bdělost) • SEDACE – mírný stupeň útlumu fce CNS bez navození spánku • HYPNÓZA- navozený stav více či méně podobný fyziologickému spánku • Účinek závislý na dávce: sedace → hypnóza → bezvědomí → anestézie→ kardiovaskulární/respirační selhání SEDATIVA • Látky používané výhradně ke zklidnění/útlumu • Nízká toxicita: volně prodejné doplňky stravy léčiva přírodního původu – Kozlík lékařský (Valeriana officinalis) -kořen – Mučenka pletní (Passiflora incranata) - bylina – Chmel otáčivý (Humulus lupulus) - květ – Meduňka lékařská (Melissa officinalis) HYPNOSEDATIVA • LP užívané k léčbě insomnie • Neřeší příčinu nespavosti, pouze potlačují insomnii jako symptom • Před přistoupení k farmakoterapii insomnie je primární řešit příčinu • Léčba nikdy ne dlouhodobá! (ne déle než 4 týdny) HYPNOSEDATIVA 1.generace -Barbituráty (1903-1960) -Klometiazol -Sedativní antihistaminika 2.generace: BENZODIAZEPINY -diazepam, midazolam, flunitrazepam, nitrazepam 3.generace: selektivní agonisté BZD1 receptorů -zolpidem, zopiklon 2.generace - BENZODIAZEPINY • MÚ: vážou se na BZD receptor, zvyšují afinitu GABA k receptoru - zvyšuje se frekvence otevírání Cl- kanálu • Komplexní úč. na CNS- anxiolytické, sedativní, hypnotické, myorelaxační, antikonvulsivní • Lipofilní látky – výborná absorpce z GIT • V játrech biotransformace(často na aktivní metabolity!! → prodloužení účinku) 2.generace - BENZODIAZEPINY • Krátkodobě působící (2-5h) – Midazolam (Dormicum), tofisopam (Grandaxin) • Středně dlouze (6-12h) – Oxazepam, alprazolam (Neurol), bromazepam (Lexaurin) • Dlouze působící (16-100h) – Diazepam, klonazepam (Rivotril), chlordiazaepoxid 2.generace - BENZODIAZEPINY • Indikace: – Sedace – Léčba insomnie – Sy.neklidných nohou – Epilepsie – Febrilní křeče – Léčba úzkosti – Léčba akutního abstinenčního sy • Riziko vzniku závislosti, rozvoj tolerance, poruchy paměti • Riziko intoxikace 3.Generace – „ZET“ ZOLPIDEM, ZOPICLON, ZALEPLON • MU- váží se na BZD receptor, ale nejsou benzodiazepiny • selektivnější sedativní účinek, anxiolytický je minimální • Nemají myorelaxační ani antikonvulzivní úč. • I: pouze jako hypnotika při potížích s usínáním! • Velmi rychlý nástup účinku, krátký t ½ • Nižší riziko vzniku tolerance a závislosti (ale je) • Nižší riziko vzniku akutní intoxikace (pozor na ostatní sedativně působící látky, např. alkohol) MELATONIN zapamatovat •Antiparkinsonika – základní příznaky Parkinson.nemoci, základní strategie léčby (tj. mechanismus účinku), zástupci – z každé skupiny 1, typické NÚ (vychází z mechanismu účinku) • •Antiepileptika – valproát, karbamazepin, levetiracetam, gabapentin, pregabalin (vědět, i o jiné než antiepileptické indikaci) •Základní NÚ (není třeba znát dávkování ani přesný MÚ) • •Antidepresiva – základní příčina (co chybí),– není třeba znát jednotlivé generace, ale zástupci jednotlivých skupin -TCA, SSRI, základní NÚ + trazodon, venlafaxin, co je MAO • •Antipsychotika – základní příčina (dopamin), dělení není třeba znát. Základní zástupci (levomepromazin, haloperidol, sulpirid, amisulprid, olanzapin, klozapin,tiparid, quetiapin – různé dávkování, různé indikace) typické NÚ, co znamená MARTA • •Benzodiazepiny – základní účinky (žádoucí i nežádoucí), základní zástupci z každé skupiny dle biologického poločasu •Z léčiva – zástupci, základní charakteristika (indikace, rizika)