Nervový systém parasympatikus sympatikus Vegetativní nervový systém (VNS) •podílí se na regulaci funkce vnitřních orgánů a systémů – označován také jako viscerální systém •funkce není ovlivnitelná vůlí (autonomní systém) •eferentní část VNS – sympatikus (adrenergní NS) – parasympatikus (cholinergní NS) Somatické motorické nervy inervují příčně pruhované svalstvo Eferentní část VNS se skládá ze dvou sériově uspořádaných neuronů : pregangliový neuron → vegetativní ganglia → postgangliový neuron Vegetativní nervový systém (VNS) •sympatikus – vlákna vystupují z postranních rohů míšních těla,těla axonů jsou umístěna v šedé hmotě hrudní a lumbální míchy → thorakolumbální systém •parasympatikus – opouští míchu hlavovými nervy (III., VII., IX. a X.); 2. až 4. sakrálním segmentem → kraniosakrální systém • •hlavní neurotransmitery (NT) – noradrenalin (NoA), acetylcholin (Ach) •všechna pregangliová vlákna – cholinergní (Ach) • •ve vegetativních gangliích - neuronální nikotinový receptor (NN; působí Ach) • •na postsynaptické membráně efektor. buněk parasympatiku - muskarinový receptor (M; Ach) • •NoA působí přenos z postgangliových vláken sympatiku na efektor, postganliová vlákna sympatiku – adrenergní vlákna (α-, β-receptory) • •nikotinové muskulární (NM) receptory – na nervosvalové ploténce • Eferentní část VNS se skládá ze dvou sériově uspořádaných neuronů : pregangliový neuron → vegetativní ganglia → postgangliový neuron Vegetativní nervový systém (VNS) •většina orgánů inervována paralelně sympatickými a parasympatickými vlákny •někde protichůdné účinky – hl. svaly žaludku, moč. měchýře, srdce •někde působí obdobně (slinné žlázy) •někde pouze sympatikus (cévy) nebo parasympatikus (m. ciliaris) Katabolická funkce sympatiku není možná bez zásob nahromaděných za působení parasympatiku, a schopnost organismu kumulovat energetické zásoby, tedy funkce parasympatiku, je pro život nezbytná. Sympatikus Sympatikus Eferentní část VNS se skládá ze dvou sériově uspořádaných neuronů : pregangliový neuron → vegetativní ganglia → postgangliový neuron Sympatikus •aktivován při stresu • •napomáhá stimulací cílových orgánů k udržení homeostázy organismu • •při dlouhodobé stimulaci rozvoj patofyziologických stavů – hypertenze, poruchy CNS Příprava organismu k útoku nebo útěku (katabolická funkce) Sympatikus •hlavní neurotransmiter – noradrenalin (NoA) •dále adrenalin (NT v CNS, stresový hormon) a dopamin (CNS i periferie) • •léčiva: •sympatomimetika (stimulují adrenergní systém) •sympatolytika (antagonisté adrenergních receptorů) Schéma vegetativního nervového systému Účinky sympatiku Příprava organismu k útoku nebo útěku (katabolická funkce) Receptory Sympatomimetika •přímo působící látky – působí obsazením receptoru – agonisté •nepřímo působící látky – působení je závislé na zvýšení koncentrace endogenních katecholaminů: a)uvolnění katecholaminů z nervového zakončení b)inhibice zpětného vychytávání c)inhibice enzymů MAO, COMT (metabolická přeměna katecholaminů) Neselektivní sympatomimetika •tzn. působí na alfa i beta receptory •noradrenalin – NT, stimulace myokardu, při prudkém zvýšení TK reflexní bradykardie indikace: vazokonstrikční přísada periferní analeptikum při šokových stavech – pomalá i.v. infuze •adrenalin – NT, při krátkodobém zvýšení TK a srdečního výdeje zhoršuje metabolismus myokardu (KI u AP) indikace: kardiostimulans při srdeční zástavě (i.v.) antialergikum - EPIPEN (hluboce s.c., příp. i.v) bronchodilatans – při akutním záchvatu AB vazokonstrikční přísada Neselektivní sympatomimetika •dopamin – NT, účinek závislý na dávce indikace: kongestivní srdeční selhání, pooperační, traumatický, anafylaktický a endotoxinový šok, časný popáleninový šok, kardiogenní a septický šok, neurogenní šok velmi malé dávky dopaminu (2-4 µg/kg/min.) - profylaxe při hraničních a nestabilních oběhových situacích k protekci splanchnické a renální perfůze (zvyšuje průtok krve) 1-sympatomimetika •dobutamin – derivát dopaminu, výraznější vliv na inotropii (stažlivost) než chronotropii (frekvenci) srdečního svalu indikace: septický a kardiogenní šok – v kombinaci s dopaminem SS s nízkým srdečním výdejem po IM kardiomyopatie stp. operaci srdce 2-sympatomimetika •základní léky při akutním záchvatu astmatu, při stavech s akutní obstrukcí DC (relaxace hladkých svalů bronchů, snížení uvolňování histaminu a leukotrienů - modulace probíhajícího zánětu, úprava mukociliárních funkcí) •selektivita k beta 2 receptorům není absolutní • •NÚ při stimulaci beta 1 rp. – tachykardie, palpitace, svalový třes • •při opakovaném dlouhodobém podávání down-regulace receptorů •možno podávat p.o., nejvhodnější inhalační podání • •užití také jako tokolytika (snižují činnost děložního svalstva a tlumí kontrakce dělohy) 2-sympatomimetika k léčbě AB krátkodobě účinná mimetika (SABA): •podání inhalační, p.o. a injekčně příp. k •podávání jen při akutních stavech, prevenci pozátěžového astmatu → salbutamol, terbutalin, fenoterol dlouhodobě účinná mimetika (LABA): •vhodná při nočních projevech, doplněk léčby perzistujícího astmatu •podání p.o. → klenbuterol, reproterol, prokaterol, bambuterol, salbutamol (retardovaná forma) podání inhalační → formoterol, salmeterol ultra dlouhodobě účinná mimetika (U-LABA) •podání 1x denně → indakaterol 2-sympatomimetika k tokolýze •tokolytika prodlužují dobu trvání těhotenství (podání mezi 22.- 37. t.) – prevence předčasného porodu •značné NÚ na matku i dítě (tachykardie, třes, neklid,..) •podání pouze pomalu i.v. nebo infuzí •hexoprenalin (Gynipral®) Selektivní α1-mimetika selektivní α1-mimetika působící přímo účinky – vazokonstrikce zvýšení periferního odporu fenylefrin – periferní α1-mimetikum (bez centrálních účinků) indikace: lokálně k dekongesci sliznic mydriatikum periferní analeptikum při hypotenzi (vyvolání reflexní bradykardie) midodrin – dlouhodobě působící - vazokonstrikci vyvolá metabolit (desglymidodrin) indikace: p.o., i.v. při hypotenzi (hlavně ortostatické), při inkontineci moči (stresová, po prostatektomii) látky používané k dekongesci sliznic •používají se látky s větší lipofilitou •u alergických rinitid, konjunktivitid (často v kombinaci s antihistaminiky) •nesmí se používat déle než týden (chronická rhinitis) •zástupci → nafazolin, oxymetazolin, xylometazolin, tramazolin •další možné využití - při KI adrenalinu přísada k lokálním anestetikům Selektivní α1-mimetika Selektivní α2-mimetika •k léčbě hypertenze •na účinku se podílí i ovlivnění centrálních imidazolinových (I1) receptorů •metyldopa – léčba hypertenze v těhotenství •moxonidin, rilmenidin – stimulují převážně I1-receptory Selektivní α2-mimetika • dexmedetomidin (Dexdor®) účinky: sympatolytický sedativní analgetický, anesteticko-analgetický KV - nízká dávka - ↓TF a TK (převažují centrální ú.) - vysoká dávka - ↑ TK, bradykardie (převažují periferiferní vasokonstrikční účinky) užití: k sedaci dospělých pacientů na JIP Nepřímá sympatomimetika a) látky vytěsňující NoA z vezikul nervového zakončení •jsou lipofilní a pronikají dobře do CNS •nepřímo aktivují alfa i beta receptory •většina má stimulační, euforizující a anorektické účinky •zástupci → efedrin, budivé aminy (amfetamin, metamfetamin) pseudoefedrin – při nemocech z nachlazení (snížení překrvení sliznic) metylfenidat, atomoxetin – ADHD modafinil – narkolepsie Nepřímá sympatomimetika b) látky inhibující reuptake NoA •např. tricyklická antidepresiva, kokain •kokain také působí lokálně anesteticky •kokain vyvolává nutkavé zneužívání, nemá terapeutický význam • c) inhibitory MAO (selegilin, moklobemid - antidepresiva), inhibitory COMT (tolkapon a entakapon - léčba Parkinsonovy choroby) Sympatolytika •antagonisté (blokátory) adrenergních receptorů •zejména -lytika (betablokátory) mají význam při léčbě KV chorob • •selektivní x neselektivní (blokují všechny podtypy jednoho receptoru) • •s kombinovaným účinkem (blokují α i -receptory) α-sympatolytika terapeutické použití: •hypertenze (α1-lytika) • •poruchy periferního prokrvení (Raynaudova choroba, periferní angiospamy - α1-lytika) •benigní hyperplazie prostaty (α-lytika) •premedikace před operací Neselektivní α-lytika •blokují α1- i α2-receptory • •patří sem námelové alkaloidy – dihydroergotamin, dihydroergotoxin, dihydroergokristin • •syntetický derivát námelových alkaloidů – nicergolin • •omezené používání – léčba akutní migrény (NE prevence) • •syntetická α-lytika: fentolamin, fenoxybenzamin – hypertenze u feochromocytomu (neregistrovány v ČR) Námel neboli ergot jsou vřeckovýtrusé houby rodu Paličkovice (Claviceps). Tento rod obsahuje přibližně 60 druhů, které jsou rozšířené po celém světě. Paličkovice produkují velké množství alkaloidů, které jsou toxikologicky významné. Claviceps purpurea. Mezi nejznámější zástupce námelu patří Paličkovice nachová (Claviceps purpurea), což je jedovatá vřeckovýtrusá houba. Selektivní α1-lytika •mají 1000x vyšší afinitu k α1- receptorům •snižují TK •zástupci: → prazosin, terazosin, doxazosin → alfuzosin, tamsulosin – uroselektivní účinek, nepůsobí významně antihypertenzivně - benigní hyperplazie prostaty → urapidil (Ebrantil®) – kombinované centrální a periferní působení (ani při výrazné vazodilataci nedochází k reflexní tachykardii) – při hypertenzi (p.o.) a hypertenzní krizi (i.v.) •všechny látky mají obdobné indikace a NÚ, liší se farmakokinetickými vlastnostmi Selektivní α1-lytika •snižují koncentraci LDL a TAG, zvyšují koncentraci HDL •zlepšují glukózovou toleranci •☺výhoda u pacientů s DM, dyslipoproteinémií •NÚ: fenomén první dávky (výrazný pokles TK po 1.dávce) posturální hypotenze nevolnost, závratě, bolesti hlavy, ospalost, sexuální poruchy, perimaleolární otoky, nazální kongesce -sympatolytika -sympatolytika •beta-adrenolytika/beta-blokátory (BB) •kompetetivní antagonisté na β1, β2 adrenergních receptorech •selektivní x neselektivní •mají negativní chronotropní (FS), dromotropní (zpomalují vedení v A-V uzlu), batmotropní ( dráždivosti), inotropní ( stažlivosti síní a komor)   srdeční výdej, FS a TK, snižují spotřebu O2 v myokardu → léčba ICHS, snižují riziko závažných arytmií -sympatolytika •indikace: AH, profylaxe AP, při AIM, u nemocných po AIM (snižují riziko náhlé smrti o 30-40%), arytmie (zejména při hyperfunkci štítné žlázy), CHSS, portální hypertenze, prevence migrény, glaukom, esenciální tremor, strach, úzkost, tréma •NÚ: bradykardie, hypotenze, S-A či A-V bloky, chladné končetiny, dušnost, únava, nespavost, děsivé sny, hypoglykémie, maskování příznaků hypoglykémie, dyslipidémie, ovlivnění dělohy, poruchy ejakulace •opatrně u pacientů s DM (zvýšení TG, snížení HDL, mohou maskovat tachykardii při hypoglykémii) -sympatolytika •KI: astma bronchiale, sinusová bradykardie, S-A a A-V blok vyššího stupně, kardiogenní šok, těžké nestabilní srdeční selhání •ukončení léčby BB nesmí být náhlé – vysazovat postupně během několika dnů; při náhlém vysazení tzv. rebound fenomén (z důvodu up-regulace beta rp.) – prudké zvýšení tlaku krve, akcentace anginózních potíží, vzácně IM •některé látky mají VSA (vnitřní sympatomimetickou aktivitu) – schopnost určité stimulace -receptorů -sympatolytika -sympatolytika rozdělení -sympatolytik : 1. neselektivní bez VSA - blokují β1, β2 receptory → metipranolol (Trimepranol), propanolol 2. neselektivní BB s VSA - mají vnitřní sympatomimetickou aktivitu - dualisté s přednostním antagonistickým účinkem → bopindolol (Sandonorm) -sympatolytika 3. kardioselektivní β1 BB - ve vyšších dávkách působí i na β2 → atenolol, bisoprolol, metoprolol, betaxolol, esmolol 4. vazodilatační BB: -kardioselektivní BB s VSA - acebutolol, celiprolol -BB antagonizující i α receptory → carvedilol (, α1), labetalol (1, α1) -kardioselektivní BB uvolňující NO z endoteliální stěny → nebivolol -sympatolytika → esmolol – ultrakrátce působící BB •k i.v. podání •účinek se projeví zhruba za 2 min, maximální efekt během 5-20 min, po 18-30 min od přerušení dávky klinický účinek zcela vymizí •účinek na snížení tepové frekvence nastupuje rychleji než na krevní tlak •výborná titrovatelnost dávky •možné také u pacientů s relativní KI – hypotenze, akutní srdeční selhání, bronchospastické stavy zapamatovat •VNS – regulace fce vnitřních orgánů a systémů •sympatikus x parasympatikus •sympatikus – aktivace při stresu, homeostáza organismu •hlavním NT - NoA •sympatomimetika – stimulují adrenergní systém •adrenalin, NoA, dopamin (neselektivní) •α1-mimetika - nosní spreje (dekongesce) •β2-mimetika- astma bronchiale (léčba bronchospasmu) •sympatolytika – blokují adrenergní receptory (blokátory) •α-lytika – léčba hypertenze a benigní hyperplazie prostaty •β-lytika/betablokátory – terapie řady kardiovaskulárních onemocnění