Protidestičková léčba, venofarmaka a léčiva ovlivňující srážlivost krve Protidestičková léčba, venofarmaka a léčiva ovlivňující srážlivost krve • Lč ovlivňující proces srážení krve na úrovni koagulační kaskády i agregace (antikoagulancia, antiagregancia) • Lč ovlivňující fibrinolýzu – odstranění fibrinové zátky (fibrinolytika, antifibrinolytika) • Léčiva ovlivňující cévní stěnu a reologické vlastnosti krve (venofarmaka) Koagulační kaskáda •jednotlivé faktory účastnící se kaskády jsou označeny římskými číslicemi, aktivovaná forma je označena navíc malým písmenem „a“ •důležitou roli mají i další činitelé nutně přítomní v plazmě pro správný průběh koagulace, jako jsou ionty Ca2+ nebo fosfolipidový záporně nabitý povrch •centrální úlohu v průběhu koagulace hraje faktor X, celá kaskáda pak ústí v aktivaci trombinu (faktor II), který následně aktivuje fibrinogen na fibrin a způsobí jeho propojení (polymerizaci) do síťové struktury I. Antikoagulancia • Látky zabraňující koagulaci, případně zabraňují růstu již vzniklého trombu • Dělení na : 1)nepřímá (warfarin) 2)přímá - přímo interagují s molekulami účastnícími se koagulační kaskády: trombin f.IIa (dabigatran) nebo FXa (rivaroxaban , apixaban , edoxaban) nebo oboje (heparin, nízkomolekulární heparin - LMWH) • I: prevence a léčba tromboembolických stavů – HŽT, PE • NÚ: krvácení Heparin •Nefrakcionovaný heparin -UFH – urychluje vazbu antitrombinu III (přirozené antikoagulans tvořící se v játrech) na faktor Xa a trombin • I: terapie trombóz a tromboembolií; antikoagulační účinnost také in vitro, proto se používá např. pro heparinizaci odebrané krve, promývání katetrů nebo jako prevence trombóz při hemodialýze či umělé cirkulaci •lokálně podávaný ve formě gelů a krémů má protizánětlivý a antiedematózní účinek a používá se u zánětu povrchových žil nebo drobných poranění. •Antidotum – protamin sulfát Heparin • V ČR pouze Heparin Léčiva – 5 tis IU v 1 mL • Standardní dávka: 5-10 tis IU bolusem iv + kontinuální infuze 1 tis IU/hod • Další dávka dle aPTT* – stanovuje se po 6 hodinách • NU: krvácení…, heparinem indukovaná trombocytopenie (HITT **– viz dále) Heparin • aPTT – aktivovaný parciální tromboplastinový čas – Test k vyšetření hemokoagulace – Výsledkem je čas za který dojde k sražení plazmy • Zdravý jedince 25-40 sec; prodloužení o 10 sec je považováno za patologické (hemofilici 150- 200 sec) LMWH • Nízkomolekulární hepariny – vznik depolymerací standardního heparinu • lepší vlastnosti a méně NÚ než UFH • Velikost: 4300 daltonu (UFH 12-14 000 daltonu) • Z: enoxaparin (Clexane®) nadroparin (Fraxiparine®) bemiparin (Zibor®) • Dávkování : profylaxe/léčba – co 12 nebo 24 hodin • Podání parenterální (s.c.) LMWH • Dávka uváděná v IU anti-Xa Fraxiparine 0,4mL = 3800 IU anti Xa Fraxiparine 0,6mL = 5700 IU anti Xa Fraxiparine 1,0mL = 9500 IU anti Xa Monitorace efektu: • Terap. hodnoty 0.4 – 1.2 IU anti Xa/mL • Profy. hodnoty 0.2 - 0.4 IU anti Xa/mL RI (ClCr< 30ml/min), obézní (BMI>40), těhotné HIT Heparinem indukovaná trombocytopenie Definice: •Závažná imunologická reakce na léčbu heparinem, vedoucí k trombocytopenii (pokles počtu trombocytů) a paradoxně ke zvýšenému riziku trombózy. Mechanismus vzniku: •Tvorba protilátek proti komplexu heparinu a destičkového faktoru 4 (PF4). •Aktivace destiček → zvýšená srážlivost krve → tvorba trombů. Typy HIT: 1.HIT typu I: Mírná, přechodná trombocytopenie, neimunologická Obvykle se objeví během 1–4 dní po zahájení léčby heparinem 2.HIT typu II (klinicky významná): Imunitně zprostředkovaná, vysoké riziko tromboembolických komplikací Objevuje se 5.–10. den léčby. Klinické projevy: •Trombocytopenie (pokles trombocytů o >50 % oproti výchozí hodnotě). •Arteriální nebo žilní trombózy (např. hluboká žilní trombóza, plicní embolie). •Možné komplikace: kožní léze v místě vpichu, systémová embolizace. • Léčba: 1.Okamžité vysazení heparinu včetně nízkomolekulárních heparinů 2.Náhrada jiným antikoagulanciem - přímé inhibitory trombinu (např. argatroban, bivalirudin), fondaparinux 3.Zákaz opětovného použití heparinu trvalá kontraindikace. 4.Monitorování trombocytů a sledování klinických příznaků trombózy. • Další, méně používané antikoagulancia Pentasacharidy •obsahují pentasacharidovou strukturu podobnou aktivnímu místu heparinu •aktivita je namířena proti faktoru Xa •drahé, málo používané (po HIT), parenterální podání •Fondaparinux • Přímé inhibitory trombinu odvozené od hirudinu •Hirudin - polypeptidu přítomného ve slinách pijavice lékařské (Hirudo medicinalis) •Drahé, málo používané (po HIT), parenterální podání •lepirudin či bivalirudin DOAC (dříve NOAC) •V současnosti nejvíce používaná perorální antikoagulancia • •1. Přímé inhibitory trombinu – faktoru IIa – dabigatran •2. Přímé inhibitory faktoru Xa – xabany •INDIKACE: léčba PE, HŽT, prevence embolizace po TEP, při FiS Přímé inhibitory trombinu • Selektivně inhibují trombin v koagulační kaskádě • Trombin – aktivní forma faktoru II (IIa) → přeměňuje fibrinogen (rozpustný) na fibrin (nerozpustný) inhibice dabigatran protrombin (II) trombin (IIa) fibrinogen fibrin Přímé inhibitory trombinu • dabigatran (Pradaxa®) – často používané • RI: eGF pod 30mL/min -kontraindikace •antidotum PraxBind 2,5g/50mL – idaracizumab – váže se na dabigatran a zabraňuje tím jeho vazbě na trombin (afinita asi 300x vyšší) D: IV infuze 2x za sebou (celkem 5g) 5-10 min, ne bolus Přímé inhibitory faktoru Xa • Selektivní inhibitory • Faktor Xa hraje klíčovou roli v koagulační kaskádě; spojnice vnitřní a vnější cesty koagulace; aktivuje neaktivní protrombin(II) na aktivní trombin (IIa) Přímé inhibitory faktoru Xa • Rivaroxaban (Xarelto®) apixaban (Eliquis®) edoxaban (Lixiana®) • antidotum existuje (ONDEXXYA andexanet alfa), ale velmi drahé • Při předávkování se doporučuje použít plazma (obsahuje koagulační faktory) • I: léčba PE, HŽT, prevence embolizace po TEP, při FiS Porovnání DOAC LP Prodrug ELIM MÚ Dosing interakce Dabigatran Y Renální 80% Inhibice FIIa 2D P-gp Apixaban Edoxaban N N Renální 25% inhibice FXa 2D 1D CYP 3A4, P-gp P-gp Renální 35% Inhibice FXa Rivaroxaban N Renální 33% Inhibice FXa 1D CYP 3A4, P-gp Nepřímá antikoagulancia • Warfarin – (skupina tzv. kumarinu) kompetitivní antagonista vitaminu K • Vitamín K („koagulation“) – Nutný pro tvorbu koagulačních faktorů (II, VII, IX a X) – Nedostatek: krvácení sliznic, tvorba modřin – Příjem: listová zelenina // tvorba: bakterie tlus. střeva • Warfarin: podává se p.o., dávka se postupně titruje, trvá cca 3 dny než se účinek projeví, jeho efekt se měří pomocí INR – přepočtený protrombinový čas (PT, Quickův čas) • INR 5 – vysoká pravděpodobnost krvácení • Cílová INR pro pacienty léčené warfarinem 2-3 • Zdravý neléčený člověk INR 0,8 - 1,2 Nepřímá antikoagulancia • Warfarin – pravidelné monitorování 1/měsíc • Antidotum – vitamin K - Kanavit®, plazma obsahující koagulační faktory • Warfarinová dieta: přísun vit K by měl být pravidelný Warfarin v těhotenství KONTRAINDIKOVÁN!! Prochází placentární bariérou Je teratogen – fetal warfarin syndrom -sedlovitý nos, zpomalený růst, defekty vývoje končetin, očí a CNS II.Protidestičková léčiva (antiagregancia) • Trombocyty: adherují pomocí vWF na poškozený endotel, agregují pomocí fibrinogenu • Léčiva zabraňující aktivaci a agregaci trombocytů • Působí na rozdílných místech agregace • I: IM, ICHS, ICHDKK, stav po CMP.. Antiagregancia -ASA • Acetylsalicylová kyselina – zabraňuje syntéze tromboxanu A , který je aktivátor agregace 2 destiček • Antiagregační dávka ASA 75-100 mg/den Vyšší dávky naopak spíše proagregační V ČR běžně 100mg/den (Aspirin®, Anopyrin®) Acetylsalicylová kyselina historie • 5. stol př.nl. – Hippokrates – odvary z kůry vrby bílé (Salix alba) – analgetický + antipyretický efekt, ale nevěděli proč • 1838 prvně syntetizována kyselina salicylová – velké množství NÚ – hlavně na GIT • 1897 firma Bayer – výroba čisté kyseliny acetylsalicylové • 1899 – patent firmy Bayer - Aspirin® Antiagregancia - klopidogrel.. • klopidogrel (Trombex) – váží se irreverzibilně na receptory P2Y12 na destičkách a tím zabraňují jejich agregaci • I:prevence po IM, iCMP, implantace stentu •častá i duální antiagregace (např. klopidogrel + ASA) • Před plánovanými chir. zákroky nutno vysadit dle doporučení (dle typu zákroku, indikace antiagregace atd.) Novější antiagregancia Tikagrelol - perorální Prasugrel - perorální Kangrelor - parenterální III. Fibrinolytika • Rozpouští již vzniklé tromby • Aktivují plazminogen, který je přítomen v krevní sraženině na plazmin a ten začne rozpouštět fibrinová vlákna a sraženinu • Selektivní x neselektivní • I: IM, plicní embolie, akutní iCMP • NÚ: krvácení Fibrinolytika - neselektivní • Nepůsobí jen v trombu, ale aktivují plazmin i mimo trombus • Z: streptokinaza, urokinaza • Mnoho NÚ, proto se již klinicky nepoužívají Selektivní fibrinolytika • Aktivují plazmin jen v trombu (méně NÚ) • Alteplasa (Actilyse®) Rekombinantně připravený t-PA Krátká účinnost, podání v infuzi – Dávkovací režim: • Do 6 h od IM – 15mg iv + infuze 50 mg 30minut + 35mg za 60 minut Do 6-12 h od IM – 10mg iv + infuze 50 mg 60 minut + 10mg 30 minut • Antifibrinolytika • Brání fibrinolytickým procesům (zastavují krvácení) • I: léčba hemoragických příhod (po extrakci zubu, po chir. výkonech gyn a uro operací)… • Z: p-aminomethylbenzoová - PAMBA® • Podání jak i.v., i.m. tak p.o. • 50-100mg iv nebo inf 100mg/hod • p.o. 250mg 3x denně •kyselina tranexanová Hemostatika •látky používané k podpoře zástavy krvácení •působí různým mechanismem účinku (vasokonstrikce, produkce autakoidů) •k lokálnímu účinku je možno využít želatinovou nebo kolagenovou houbu a fibrinové lepidlo •systémový efekt má etamsylát •parenterální, orální podání pro prevenci i léčbu krvácení v chirurgii, gynekologii nebo stomatologii •je možno ho aplikovat i lokálně přiložením tamponu nasáklého roztokem na místo krvácení • •terlipressin •silný vazokonstrikční efekt •podáván parenterálně u krvácení po chirurgických výkonech v oblasti břicha a při krvácení do gastrointestinálního nebo urogenitálního ústrojí s využitím endoskopického přístupu k ložisku krvácení • • IV. Venofarmaka • Ovlivňují vlastnosti cévní stěny (snižují fragilitu a permeabilitu cév) a reologické vlastnosti krve • Heterogenní skupina léčiv • I: CHŽI, otoky DKK, varixy • Z: escin (Aescin®); rutosid (Ascorutin®) • Rutosid – bioflavonoid (rostlinný metabolit) • Escin – získaný ze semen kaštanu (Aesculus Hippocastanum) zapamatovat •Warfarin (nepřímé antikoagulans, mechanismus účinku, proč dieta při podávání warfarinu, jaká? , pravidelná monitorace, cílové INR, antidotum) •LMWH, heparin (zástupci, dávkování profylaktické a terapeutické – není nutné přesné dávky, jen, že existují dva režimy a u jakých indikací, jednotky IU, antidotum) •DOAC (mechanismus účinku, zástupci – xabany, dabigatran, základní indikace, dabigatran pozor u renální insuficience) •Antiagregancia – kys. acetylsalicylová – dávkování, základní indikace •Fibrinolytika – alteplaza indikace