Léčiva používaná proti infekcím DEZINFICIENCIA •jako sterilizaci označujeme proces, který vede k úplné likvidaci všech forem mikroorganismů (sterilní musí být např. lékařské nástroje nebo pomůcky pro přípravu očních a parenterálních léčivých přípravků) •dezinfekce - usmrcení všech patogenních mikroorganismů •látky usmrcující mikroorganismy určené k ošetření ovzduší, podlah, nábytku a nástrojů – dezinficiencia • •likvidace patogenních mikroorganismů na povrchu lidského těla (i sliznicích, kůže, oko, GIT) – antiseptika •Vlastnosti antiseptik - širokospektrální, silně účinné, nevstřebávají se, minimální systémová toxicita a dobrou lokální snášenlivost v místě aplikace •Různé skupiny: těžké kovy a jejich sloučeniny, oxidanty, ozon a peroxidy, halogeny a jejich sloučeniny, alkoholy a fenoly, kvartérní amoniové soli ANTISEPTIKA •těžké kovy a jejich sloučeniny – Ag, Bi (galan bismutitý) •ozon a peroxidy – peroxid vodíku •halogeny a jejich sloučeniny – jodová tinktura, jodpovidon •aldehydy – gargarisma kutvirt – formaldehyd •kyselina boritá a boritany •kvartérní amoniové soli - Karbethopendeciniumbromid Septonex, oktenidin • •Další – chlorhexidin, benzydamin Antibakteriální látky • bakteriostatický účinek • baktericidní účinek • postantibiotický efekt - doba, po kterou přetrvává zástava množení bakterií za podmínek, kdy bakterie už nejsou vystaveny účinkům antibiotika (koncentrace antibiotika klesla pod MIC) ATB léčba • EMPIRICKÁ – patogen není znám, ale ATB terapii je nutné zahájit neprodleně – širokospektrá ATB • CÍLENÁ– je založena na identifikaci původce – úzkospektrá ATB Cílem je co nejdříve zahájit cílenou léčbu. •vázaná antibiotika může lékař předepsat pouze po schválení antibiotickým střediskem (předcházení rezistence) •volná antibiotika, může lékař předepsat dle svého uvážení a dle případných preskripčních/indikačních omezení bez nutnosti konzultace ATB léčba •minimální inhibiční koncentrace (MIC) - nejnižší koncentrace antibiotika, která inhibuje růst sledované bakterie ATB se mohou dělit podle závislosti účinku na: •čase kdy, je plazmatická koncentrace nad MIC (tzv. časově závislý účinek, např. u penicilinů), často nutné častější podávání, popř. prodloužené infuze •koncentraci léčiva (tzv. koncentračně závislý účinek, např. u aminoglykosidů), intervaly mezi dávkami i dávky jsou větší Rozdělení ATB Bakteriostatická • Makrolidy Baktericidní • Betalaktamová antibiotika • Tetracykliny • Chloramfenikol • Sulfonamidy • Trimethoprim • Linkosamidy • Nitrofurantoin – Peniciliny, Cefalosporiny, Monobaktamy, Karbapenemy • Aminoglykosidy • Bacitracin, Isoniazid • Metronidazol • Polymyxiny, Chinolony • Rifampicin ROZDĚLENÍ DLE MÚ • Vankomycin, teikoplanin Inhibice syntézy buněčné stěny: β-laktámová AT B, vankomycin, bacitracin Porucha funkce cytoplazmatické membrány: Amfotericin B, azoly, polyeny, polymyxiny Inhibice syntézy bílkovin: Aminoglykosidy, chloramfenikol, makrolidy, tetracykliny, linkosamidy Inhibice syntézy nukleových kyselin :Sulfonamidy, trimetoprim, chinolony, rifampicin Místa působení antibakteriálních farmak v buňce 1. Betalaktamová ATB 1.A. Peniciliny • získává se z kultivačního média kmenů plísní (Penicilium notatum) • inhibují syntézu buněčné stěny bakterií (autolýza buňky) – baktericidní účinek • mají výborný bezpečnostní profil, jsou velmi málo toxické, nevýhodou je riziko alergie 1.A. Peniciliny Rostoucí riziko rezistence: 1. řada mikroorganismů umí produkovat β- laktamázu (podávají se s inhibitory β -laktamázy : kys. klavulanová, sulbaktam, tazobaktam) 2. modifikace PBP (MRSA) 3. zhoršený vstup do buňky (G-) 4. syntéza efluxních proteinů – eliminace ATB z buňky (G-) 1.A. Peniciliny • dobrý průnik do všech tkání a tekutin, neprostupují přes HEB (při meningitidě ano) a do buněk; prostupují placentou a do mléka • NÚ: alergické reakce nezávislé na dávce (kožní exantém → anafylaktický šok) nauzea, vomitus, průjem Hoigného syndrom – po podání depotního přípravku – strach ze smrti, úzkostné stavy, samovolně ustupuje 1.A. Peniciliny • dělení dle antibakteriálního spektra: • 1. úzkospektré peniciliny penicilin G (benzylpenicilin) - podání jen parenterálně (inaktivace v žaludku) krátký biologický poločas (30 min), vylučuje se ledvinami G+ bakterie (streptokoky, pneumokoky, stafylokoky netvořící penicilázu), G- (meningokoky, gonokoky) 1.A. Peniciliny penicilin V (fenoxymetylpenicilin) - podání p.o. o něco slabší účinek než penicilin G obdobné spektrum účinku léčba nekomplikovaných infekcí benzathin-fenoxymethylpenicilin – ve formě sirupu (Ospen®) 1.A. Peniciliny • depotní přípravky penicilinu G: pro i.m. podání co cca 14 dnů benzatin-benzylpenicilin + prokain-bezylpenicilin (Pendepon comp. – 300tis IU v jedné lahvičce) prevence u osob ohrožených revmatickou horečkou, léčba syfilis – pozdní stádia 300tis IU 1x týdně po dobu 3 týdnů; časná stádia (do jednoho roku)-pouze jediná aplikace 1.A. Peniciliny • 2. protistafylokokové peniciliny rezistentní vůči ß-laktamázám stafylokoků, odolné vůči kyselinám indikace: stafylokokové a smíšené stafylokokové- streptokokové infekce oxacilin (Prostaphlin®) • 3. širokospektré peniciliny (aminopeniciliny) rozšířené spektrum o G- bakterie nejsou odolné vůči ß-laktamázám – kombinace s inhibitory ß-laktamáz (kys. klavulánová) ampicilin, amoxicilin (Augmentin®) 1.A. Peniciliny • 4. protipseudomonádové (acylaminopeniciliny) účinkují jako širokospektré + Pseudomonas aeruginosa při nozokomiálních nákazách kombinace s inhibitory ß-laktamáz při monoterapii riziko bakteriální rezistence - často kombinace s aminoglykosidy zástupci: piperacilin-tazobactam (Tazip®) ---------------------------------------------------- ---------------------------------------------------------------------------- Ostatní ATB proti P.aeruginosa: imipenem, meropenem, ciprofloxacin, levofloxacin, ceftazidim (+avibactam) 1. B Cefalosporiny • β -laktámová ATB (z plísně Cephalosporinum) • stejný MÚ jako penciliny • ve vysokých koncentracích působí baktericidně • rozkládány B-laktamázou • spektrum účinku: G+ - obdobné jako u oxacilinu, nutné vyšší koncentrace G- - srovnatelné s ampicilinem, některé další patogeny Spektrum účinku cefalosporinu G+ G- 1.generace 2.generace 3.generace 4.generace 1. B Cefalosporiny • jsou odolné vůči kyselému prostředí, dostatečně se vstřebávají jen některé • NÚ: alergické reakce (kožní projevy, leukopenie, trombocytopenie, anafylaktický šok) možná zkřížená alergická reakce s peniciliny (5-10%) GI poruchy, bolestivost a poškození tkání (i.m.), tromboflebitida (i.v.), nefrotoxicita • distribuce do většiny tkání, minimálně do CNS (při meningitidě více), prostup přes placentu 1. B Cefalosporiny • 1. generace - účinné na G+, méně na G- (Escherichia coli, Proteus mirabilis), neúčinné na Pseudomonas aeruginosa (Ps.A) nestabilní vůči ß-laktamázám p.o. - cefadroxil (Duracef®) inj. – cefazolin (Vulmizolin®) (léčivo první volby pro profylaxi infekcí ran v rámci chirurgických výkonů u rizikových pacientů) • 2. generace - nižší aktivita vůči G+ mikrobům s rozšířeným spektrem na G- mikroby (Enterobacter, Klebsiella, Proteus, H. influenzae, neúčinné na Ps.A stabilní vůči většině ß-laktamáz p.o. - cefuroxim-axetil (Zinnat®), cefprozil (Cefzil®) inj. – cefuroxim (Axetine®) 1. B Cefalosporiny • 3. generace – široké antibakteriální spektrum, významný účinek na G- mikroby (Enterobacter, Citrobacter, Providencia,…), některá účinné na PsA, stabilní vůči působení většiny -laktamáz přechází do CNS, léčba těžších infekcí p.o. – cefixim inj. – cefotaxim (Sefotak ), ceftazidim (Fortum ), ® ® ceftriaxon, cefoperazon (Cefobid®), 4. generace - velmi dobrá účinnost na G-, G+ bakterie, na PsA stabilní vůči ß-laktamázam léčba závažných smíšených infekcí cefepim (Maxipim®) 1. B Cefalosporiny • 5. generace - širokospektré ATB G-, E. coli, Kl. pneumoniae, Morganela morgani, G+ včetně MRSA, penicilin rezistentní Streptococcus pneumoniae ne na Ps.A, komplikované infekce kůže a měkkých tkání, komunitní pneumonie ceftarolin (Zinforo®) p.o. Atypické -laktamy • Karbapenemy MU – buněčná stěna imipenem (Tienam®)- působí baktericidně, má mimořádně široké spektrum může se vyvinout rezistence – cenné rezervní antibiotikum i při sepsích štěpí se v renálních tubulech – kombinace s cilastatinem při infekcích močových cest meropenem (Meronem®) – má nižší neurotoxicitu – u meningitidy ertapenem (Invanz®) Interakce s kys.valproovou • Monobaktamy – aztreonam (Cayston®) působí na G- a Ps.A, obolný vůči B-laktamáze, musí se podávat parenterálně sepse, život ohrožující infekce Glykopeptidy • vankomycin (Edicin®) účinný pouze proti G+ bakteriím- především stafylokoky včetně rezistentních k meticilinu/oxacilinu (MRSA), enterokoky eliminuje se ledvinami po p.o. se nevstřebává –terapie C. difficile (pseudomembranózníkolitida) NÚ: ototoxicita, alergické reakce, syndrom „rudého muže“ (zarudnutí obličeje na krku, pruritus, hypotenze – zejména při příliš rychléinf.), Polypeptidová ATB • baktericidní ATB – poškození buněčné stěny • úzké antibakteriální spektrum – zejména pro těžké infekce vyvolané G-, Pseudomonas aeruginosa, • pouze parenterální aplikace (dobrý průnik do tkání, ne do CNS), neresorbuje se z GIT – sterilizace střeva • vylučováno převážně v nezměněné formě ledvinami - úprava dávky při renální insuficienci • NÚ: nefrotoxicita, neurotoxicita • zástupce: kolistin – rezervní ATB pouze lokální použití: polymyxin B - jde o toxické ATB - pro lokální užití u očních infekcí a v ORL bacitracin - baktericidní účinek na G+ koky a tyčky (častá kombinace s neomycinem→Pamycon®) Inhibice syntézy kys. tetrahydrolistové • Sulfonamidy bakteriostatický účinek na bakterie, tvořící/potřebující kys. listovou - streptokoky, hemofily, chlamydie, toxoplasma, pneumocystis carini… MÚ: jsou strukturální analogy kys. para- aminobenzoové (PABA) - brání syntéze bakteriálního růstového faktoru kys. listové - inkorporací analoga PABA do syntézy kys listové vznikají její nefunkční analoga NÚ: poškození ledvin (tvorba krystalů), játrový ikterus, přecitlivělost (leukopenie, anémie, exantém) Sulfonamidy • KI: poslední týdny gravidity, kojení, novorozenci • LI: PAD – zvýšení účinků • už jen v kombinaci s trimetoprimem (inhib.synt tetrahydrofolátu) – cotrimoxazol (trimetoprim + sulfametoxazol) – nejstarší kombinace (Biseptol®) • sulfasalazin – 30% se absorbuje, 70% působí lokálně I: ulcerózní kolitida, Crohnova nemoc (protizánětlivý a imunosupresivní účinek) (Salazopyrin EN ®) Chinolony • baktericidní chemoterapeutika – inhibitory gyrázy • NÚ: nejčastěji GIT obtíže, bolest hlavy, možnost vzniku křečí (hlavně u disponovaných osob), fotosenzitivita, riziko poškození svalových šlach (vyloučit fyzickou námahu, v kombinaci s kortikoidy - dlouhodobě) • LI: antacida obsah. Al, Mg, Ca - snižují absorpci chinolonů • KI: těhotenství, laktace, děti, rostoucí mladiství • 2. generace účinek hlavně na G- bakterie, léčba urogenitálních infekcí zástupci: norfloxacin Chinolony • 3. generace široké spektrum účinku G+ i G- bakterie, chlamydie, mykoplazmata,… terapie systémových infekcí, průnik i do CNS zástupci: ciprofloxacin(Ciplox®), ofloxacin, pefloxacin (Abaktal®), levofloxacin • 4. generace široké spektrum účinku G+ i G- bakterie, chlamydie, mykoplazmata,… Působí i na řadu rezistentních bakterií, jako Strept. pneumoniae nebo stafylokoků zástupce: moxifloxacin (Avelox®) Imidazoly baktericidní účinek – váží se na bakteriální DNA účinná na protozoa (Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica) a na anaeroby (př. Clostridim difficile) NÚ: GIT obtíže, stomatitida, kovová pachuť, poruchy CNS (bolest hlavy, poruchy spánku,..), kožní alerg. projevy červenohnědá barva moči KI: 1. trimestr gravidity, laktace, alkohol→disulfiramová reakce !!! Zástupci: metronidazol (Entizol®) Nitrofuranová ATB • bakteriostatická ATB • účinný na některé G+ i G- bakterie i protozoa (nifuratel) • profylaxe a terapie infekcí dolních cest močových, gynekologické infekce • NÚ: GIT obtíže, poruchy krvetvorby, neurolog. projevy, hypersensitivní reakce - hepatopatie, plicní komplikace – po nitrofurantoinu • Z: nitrofurantoin (Furolin®), nifurantel (Macmiror®) Makrolidy • bakteriostatické ATB (inhibice proteosyntézy) • středně široké antimikrobní spektrum - G+, G- bakterie, anaeroby, intracelulární patogeny: mykoplasmata, chlamydie, spirochety, legionela • rezistence: narůstá (zkřížená) • dobrý průnik do tělních tekutin, intracelulárně, ne do CNS • NÚ: GIT obtíže, alergické reakce - reverzibilní ztráta sluchu (po vysokých dávkách) Makrolidy • LI: četné, metabolizace v játrech CYP 450 • starší generace: spiramycin (Rovamycin®) • novější generace: klaritromycin (lék volby pro eradikaci H. pylori), roxitromycin, telitromycin, azitromycin (ukládá se do tkání – pro 14-denní účinek stačí podávat 3 dny) Linkosamidy • bakteriostatické ATB • podávají se nemocným s infekcemi vyvolanými G+ koky a některé anaeroby • dobře penetrují do kostní tkáně, šlach a kloubů, jsou vhodné u infekcí kostí a měkkých tkání (stafylokoková osteomyelitida), ne do CNS • NÚ: GIT obtíže; změny krevního obrazu alergické reakce, možnost superinfekce • Zástupci: klindamycin (Dalacin®) Tetracykliny (TTC) • bakteriostatické ATB se širokým spektrem - G+, G- bakterie, anaeroby, mykoplasmata, chlamydie, brucelózy, yersinie, .. • rezistence: dnes častá • distribuce do většiny tkání, intracelulárně, přes placentu a do mléka, vazba v kostech a zubech • LI: antacida, Mg, Ca, Al, Fe,..., mléčné produkty - tvorba nevstřebatelných komplexů!!!!!! • NÚ: relativně časté GIT obtíže, změna mikroflóry, GIT superinfekce, zbarvení a vyšší kazivost zubů, někdy kostní deformity - hlavně u rostoucích dětí (KI do 8 let, gravidita, laktace), hepatopatie, fotosenzitivita, deficit vit. K • doxycyklin (Doxybene®, DoxyHexal®) – léčba boreliózy Aminoglykosidy (AMG) • baktericidní ATB, účinné hl. na G- bakterie • po p.o. podání se špatně vstřebávají - i .v. příp. i.m. podání • špatný průnik do tkání, minimální přes HEB, pronikají přes placentu • NÚ: závažná nefrotoxicita, ototoxicita neurotoxicita, neuromuskulární blokáda – vzácně • KI: těhotenství, choroby vnitřního ucha, myasthenia gravis • kvůli snížení NÚ nový přístup v dávkování AMG - podání vyšších dávek 1x denně, (původně 2-3x denně) - umožněno post-ATB efektem AMG Aminoglykosidy • hydrofilní látky - vylučují se v nezměněné formě ledvinami – úprava dávky při renální insuficienci • nefrotoxicita a ototoxicita AMG se zvyšuje při současném nebo následném podávaní nefrotoxických a ototoxických LČ - ATB látek (vancomycin, polymyxin B, colistin), diuretik (furosemid, etakrynová kys.), amfotericin B • Z: gentamicin, amikacin, tobramycin • neomycin (Framykoin®) - jen lokálně, silně nefrotoxický • Názvosloví: - mycin a –micin ATB, která jsou produktem rodu Streptomyces: -mycin ATB, která jsou produktem rodu Micromonospora: -micin Chloramfenikol • širokospektré ATB - bakteriostatický účinek • rezervován pro závažné infekce (salmonelóza, meningitida) • účinný na G+, hlavně na G-, anaerobní • rychle se distribuuje do všech tkání a tělesných tekutin, proniká přes HEB, placentu a do mléka a intracelulárně • LI: působí jako enzymový inhibitor • NÚ: závažné - riziko Herxheimerovy reakce šedý syndrom (grey baby) - KI do 3 let - selhání oběhu, cyanóza, zvracení, průjmy, poruchy dýchání, hypotermie; u 40% smrt do 2 dnů GIT obtíže, kožní reakce, poruchy mikroflóry vzácně: útlum erytropoézy (závisí na dávce), aplastická anémie, agranulocytóza (na dávce nezávislá) - vysoká mortalita OXAZOLIDINONY linezolid inj, tbl. (Zyvoxid®) – bakteriostatické ATB Úzké spektrum: pouze G+ aerobní bakterie - účinný také proti rezistentním kmenům MRSA, VRE, VRSA,.. indikace: nosokomiální a komunitní pneumonie, komplikované infekce kůže a měkkých tkání, dobře proniká do CNS NÚ: myelosuprese (anémie, leukopenie, trombocytopenie, až pancytopenie), periferní neuropatie a optická neuropatie progredující někdy až ke ztrátě vidění - souvisejí hlavně s délkou léčby víc než 28 dní, průjem, nauzea, bolest hlavy,… linezolid je reverzibilní IMAO - nedoporučuje se podávat s dalšími IMAO (selegilin a moklobemid) a konzumovat nadměrné množství potravin obsahujících tyramin nedoporučuje se kombinovat s SSRI, TCA, triptany, sympatomimetiky serotoninový sy. Rezervní ATB • Tigecyklin inj (Tygacil®)- je semisyntetický derivát tetracyklinů (tzv. glycylcyklin) • široké antibakteriální spektrum G+ i G- bakterie • dobře proniká do tkání a sekretů včetně CNS indikace: komplikované infekce kůže a měkkých tkaní, komplikované intra-abdominální infekce NÚ: obdobné jako u TTC Rezervní ATB •Daptomycin inj (Cubicin®) baktericidní ATB úzké spektrum: pouze G+ aerobní bakterie indikace: infekce kůže a měkkých tkání, sepse a endokarditidy stafylokokového původu (včetně MRSA) zaznamenané případy zvýšení hladiny kreatin- fosfokinázy v plazmě s bolestmi a/nebo slabostí svalů a případy myozitidy až rabdomyolýzy - pozor na současné podání s dalšími léčivy, které mohou tyto NÚ vyvolávat (inhibitory HMG-CoA reduktázy) Nová ATB • Fidaxomicin (Dificlir) – makrocyklická látka s baktericidním účinkem (interferuje s RNA) • lokální léčba – C. difficile • krátký poločas – dávkování 2x denně • zkřížená alergie s makrolidy • Cena cca 30 tis. Nová ATB Zerbaxa (ceftolozan/tazobaktam) •Kombinace: Cefalosporin 5. generace + inhibitor beta-laktamáz. •Indikace: •Komplikované infekce močových cest (včetně pyelonefritidy). •Komplikované nitrobřišní infekce (v kombinaci s metronidazolem). •Pneumonie spojená s ventilací nebo nozokomiální pneumonie. •Výhoda: Účinný proti Pseudomonas aeruginosa, včetně rezistentních kmenů. • Zinforo (ceftarolin fosamil) •Cefalosporin 5. generace: Schopnost účinku proti MRSA. •Indikace: •Komunitní pneumonie. •Komplikované infekce kůže a měkkých tkání. •Výhoda: Vysoká bezpečnostní profil, vhodný i u kriticky nemocných. Fetcroja (cefiderocol) •Mechanismus: Sidroforový cefalosporin – využívá železo ke vstupu do bakteriální buňky •Indikace: Těžké infekce způsobené gramnegativními patogeny, včetně CRAB (Acinetobacter baumanii) • Antitu berkulot i k a • původce: Mycobaterium tuberculosis • kombinovaná chemoterapie z důvodu snížení výskytu rezistence •základní antituberkulotikum: isoniazid (Nidrazid®) baktericidní účinek, podávat nalačno proniká do všech tělních tekutin nejvýznamnější NÚ je periferní neuropatie – profylaktické podávání pyridoxinu, dále hepatotoxicita KI: jaterní onemocnění, psychózy, epilepsie • ostatní antituberkulotika: pyrazinamid, rifampicin (Benemicin®) (i lepra), ethambutol (Sural®) Antileprotika - dapson, klofazimin (Lamprene®) Rifampicin •inhibuje bakteriální RNA polymerázu (blokuje syntézu RNA) • •Působí baktericidně, zejména proti: •Mycobacterium tuberculosis (klíčové v léčbě TBC). •Staphylococcus aureus (včetně MRSA) • Tuberkulóza (TBC)V kombinaci s dalšími antituberkulotiky (isoniazid, pyrazinamid). Lepra (Hansenova nemoc). Závažné stafylokokové infekce: Např. osteomyelitida, endokarditida (v kombinaci s dalšími ATB). Eradikace nosičství Neisseria meningitidis •NÚ •Silný induktor cytochromu P450 (CYP3A4): Snižuje účinnost řady léčiv (perorální antikoncepce, warfarinu atd.) Interakce s antiretrovirotiky (HIV léčba): Nutná úprava dávkování • •Hepatotoxicita •barví tělní tekutiny (moč, slzy) do oranžova • • • Antimykotika polyenová azolová echinokandiny Polyenová antimykotika • vytvářejí v buněčné stěně póry • 1. systémová zástupce: amfotericin B inj nejúčinnější antimykotikum s nejširším spektrem účinku a nejmenším výskytem rezistence i .v. aplikace, po p.o. systémově neúčinný fungicidní účinek - vazba na ergosterol buněčné stěny hub působí na kandidy, kryptokoky, aspergily,… NÚ: akutní spojené s aplikací - horečka, třesavka, nauzea, zvracení, bolesti svalstva a kloubů, alerg. (anafylaktická) reakce, tromboflebitida v místě aplikace Polyenová antimykotika NÚ chronické - nefrotoxicita, neurotoxicita, anémie (inhibice tvorby erytropoetinu), hypokalémie,… LI: potenciace nefrotoxicity v kombinaci s cyklosporinem A, AMG,... dá se použít i lokálně • 2. lokální nystatin, natamycin - působí na kvasinky, aspergily lokální terapie nekomplikované vulvovaginální kandidózy ve formě aerosolu při onemocnění sliznic DC Azolová antimykotika • nejčastěji používaná antimykotika • Fungistatická antimykotika - inhibují syntézu ergosterolu v membráně hub • antimikrobní spektrum - kvasinky, kryptokoky, některé na aspergily,.. • NÚ: systémové podání - GIT obtíže, ojediněle alergické reakce, hepatopatie,... lokální podání - lokální dráždění, kontaktní alergie LI: početné - metabolizují se CYP 450 Azolová antimykotika • fungistatický účinek • 1. systémová mikonazol, flukonazol (Diflucan), itrakonazol, posakonazol, vorikonazol - určen pro pacienty s progresivními, potenciálně život ohrožujícími infekcemi, pacienti s febrilní neutropénií • 2. lokální dermatologika, gynekologika ekonazol, klotrimazol (Canesten), fentikonazol, mikonazol, Echinokandi ny • nejnovější skupina antimykotik • relativně široké antifungální spektrum • indikace: terapie nejtěžších systémových mykóz – kandidózy a aspergilózy • zástupci: kaspofungin, micafungin, anidulafungin Ostatní antimykotika • 1. systémová • griseofulvin fungistatický účinek s úzkým antimikrobním spektrem - účinný pouze na dermatofyty vykazuje zkříženou alergii s PEN NÚ: bolesti hlavy, GIT obtíže, neurologické projevy, fotosenzibilizace, změny krevního obrazu,... • terbinafin fungicidní účinek, působí na dermatofyty, kvasinky, plísně,…, některé parazity NÚ: GIT obtíže, alerg. kožní exantém, ztráta chuti Ostatní antimykotika • 2. lokální • ciklopiroxolamin působí fungicidně, účinkuje na četné G+ baktérie, mykoplazmata a trichomonády dermatologikum, gynekologikum (Batrafen, Dafnegin) Antivirová léčba Prof. Antonín Holý 1936-2012 Objevitel antivirotik používaných k léčbě HIV a hepatitid cidofovir – pásový opar, pravé neštovice tenofovir – hepatitida B adefovir – hepatitida B tenofovir + emtricitabin – AIDS, prevence nákazy HIV tenofovir + emtricitabin + efavirenz tenofovir + emtricitabin + rilpivirin - léčba HIV/AIDS Antivirotika používaná k terapii chřipky • chřipka – onemocnění způsobené RNA viry z čeledi Orthomyxoviridae • 3 hlavní typy viru chřipky – A, B, C (nejlehčí průběh) • virus chřipky typu A se každoročně mění a k jeho přesnější klasifikaci slouží virové kapsidové proteiny – hemaglutinin (H) a neuraminidáza (N) – podtypy např. H5N1,… Antivirotika používaná k terapii chřipky • nejúčinnější profylaxe – očkování • antivirotika: amantandin (vysoký stupeň rezistence, i profylaxe) oseltamivir (Tamiflu) zanamivir (Relenza) – působí na typ A, B – inhibitory neuraminidázy (enzym, který ukončuje replikaci viru, jeho inhibicí se zamezí výstupu viru z infikované buňky a následnému šíření v dýchacích cestách) Herpesviry široká skupina DNA - viru • herpes simplex virus typu 1 a 2 (HSV 1, 2) • varicella zoster virus (VZV) – neštovice, pásový opar • cytomegalovirus (CMV) • Epstein-Barrové virus (EBV, HHV 4) • Lidské herpes viry (HHV 6, 7, 8) Antivirotika používaná k terapii a profylaxi infekcí vyvolaných herpetickými viry herpes simplex typu 1 a 2, varicella-zoster Z: aciclovir (Zovirax, Herpesin), valaciclovir (Valtrex), penciklovir (Vectavir), brivudin (Zostevir) • Jedná se o málo toxická léčiva s dobrou tolerancí bez významných lékových interakcí (kromě brivudinu) herpetické viry typu 5 (cytomegaloviry - CMV), 6 a 7 (HHV) Z: ganciclovir (Cymevene), valganciclovir(Valcyte) • Používají se k terapii nebo profylaxi CMV infekcí, kterými jsou ohroženi zejména imunodeficientní pacienti (účinnost také valacicloviru) NÚ: myelotoxicita, deprese krvetvorby Antivirotika používaná k terapii virových hepatitid viry hepatitidy A, B, C, D, E, G • v ČR výskyt zejména virus hepatitidy A (charakter akutního onemocnění), B a C (tendence přecházet do chronického stadia) • preventivní očkování pouze hepatitida A, B • přenos: fekálně-orální cestou – A a E krví, pohl.stykem: B, C, D, E Antivirotika používaná k terapii virových hepatitid • terapie hepatitidy B: interferon - inhibice virové repikace (Pegasys) nukleosidová analoga (inhibitory reverzní transkriptázy→potlačení replikace viru) - entecavir (Baraclude), telbivudin (Sebivo) nukleotidová analoga – adefovir (Hepsera) Antivirotika používaná k terapii virových hepatitid • terapie hepatitidy C: interferon , nukleosidové antivirotikum ribavirin (Rebetol) DAA (direct-acting antivirotics): -inihibitory NS3/4A serinové transferázy – telaprevir (Incivo), boceprevir (Victrelis)-cena 1 balení cca 60tis, simeprevir (Olysio) – cena 160-200tis -inhibitor NS5B polymerázy – sofosbuvir -inhibitor NS5A polymerázy – daclatasvir kombinace: ledipasvir + sofosbuvir (Harvoni) 400- 500tis(28tbl) délka léčby: 12-24 týdnů (3mil) Antivirotika používanák terapii virových hepatitid NÚ: interferony – častý výskyt NÚ (flu like syndrom, neurotoxicita, myelotoxicita), adefovir + tenofovir – nefrotoxicita ribavirin - anémie inihibitory NS3/4A serinové transferázy – anémie telaprevir (exantém, pruritus, anorektální sy.) boceprevir (dysgeusie) Antivirotika používaná k terapii HIV/AIDS • kombinační léčba – vznik rezistence • zidovudin – 1. LČ • inhibitory reverzní transkriptázy: analogy nukleosidů (adenosin, guanosin, 5-methyluridin, uridin, cytidin) – fyziologická báze + pozměněný cukr: zidovudin (Retrovir), lamivudin (Epivir), abakavir (Ziagen) analogy nukleotidů (adenin, guanin, thymin, uracil, cytosin) – nevirapin(Viramune), efavirenz (Sustiva), etravirin, rilpivirin Antivirotika používaná k terapii HIV/AIDS • inhibitory HIV-proteázy (potlačují zrání viru): ritonavir, fosamprenavir, atazanavir, darunavir metabolizace přes CYP, zejména 3A4 - LI • inhibitory vstupu viru do buňky: a) inhibitory CCR5 – maravirok b) inhibitor fúze – enfuvirtid • inhibitory HIV-integrázy: raltegravir, elvitegravir Antivirotika používaná k terapii HIV/AIDS Kombinované přípravky: • Stribild: emtricitabin/tenofovir/elvitegravir/kobocostat • Genvoya: emtricitabin/tenofovir/elvitegravir/kobocostat • Atripla: emtricitabin/tenofovir/efavirenz • • NÚ: poruchy GIT (nevolnost, průjem), periferní neuropatie, hypertriglyceridemie COVID–19 léčba 1. Antivirotika Remdesivir Nukleotidový analog, který inhibuje RNA-dependentní RNA polymerázu viru. Použití: U hospitalizovaných pacientů s těžkým průběhem. Molnupiravir a Paxlovid (nirmatrelvir + ritonavir) Molnupiravir: Způsobuje chybné párování bází během replikace viru. Paxlovid: Kombinace antivirotik, která inhibují proteázy viru SARS-CoV-2. Vhodné zejména v časných stadiích nemoci. 2. Kortikosteroidy Dexametazon Použití: U pacientů s těžkým průběhem vyžadujících kyslíkovou terapii. Snižuje zánětlivou odpověď a riziko cytokinové bouře. 3. Monoklonální protilátky Casirivimab + imdevimab nebo sotrovimab (omezené použití při vzniku rezistentních variant). Neutralizují virus vazbou na S-protein, čímž brání vstupu viru do buněk. 4. Imunomodulátory Tocilizumab a baricitinib Inhibitory IL-6 receptoru a Janusových kináz (JAK), které tlumí hyperaktivní imunitní odpověď. COVID–19 očkování 1. Typy vakcín mRNA vakcíny (Pfizer-BioNTech, Moderna): Kódují S-protein viru, na který imunitní systém vytváří protilátky. Vektorové vakcíny (AstraZeneca, Johnson & Johnson): Používají neškodný adenovirus jako nosič genetické informace pro S-protein. Proteinové vakcíny (Novavax): Obsahují přímo virový protein a adjuvans ke stimulaci imunitní odpovědi. 2. Dávkovací schéma Základní očkování (2 dávky u většiny vakcín, 1 dávka u Johnson & Johnson). Posilovací dávky (booster) k udržení ochrany proti těžkému průběhu. • zapamatovat •Základní pojmy – empirická, cílená atb terapie •Příklady MÚ ATB (není potřeba umět přesně zařadit všechna ATB) •Zástupci ATB – jednotlivé skupiny betalaktamových ATB, tam znát MÚ • Základní charakteristika penicilinů – bezpečné ATB, lze v těhotenství, riziko alergie •Cefalosporiny – základní zástupci (není třeba přesně znát dělení do generací) •Umět zařadit a znát základní info: oxacilin, ampicilin, amoxicilin + kys.klavulanová, meropenem, ciprofloxacin, klaritromycin (riziko interakcí), metronidazol, linezolid, gentamicin, amikacin, vankomycin (podání p.o. x i.v. jaké indikace?) •Antimykotika – základní informace (MÚ, NÚ, indikace) flukonazol, vorikonazol •Antivirotika – jaké jsou indikace (není třeba znát konkrétní zástupce)