Mgr. Karolína Russ karolina.russ@vtn.agel.cz Mgr. Tereza Vaňková tereza.vankova@nnj.agel.cz oddělení Klinické farmacie nemocnice AGEL Ostrava-Vítkovice nemocnice AGEL Nový Jičín www.coskf.cz OBECNÁ FARMAKOLOGIE FARMAKOKINETIKA se zabývá studiem osudu léčiv (LČ) v organismu, popisuje farmakokinetické děje (absorpci, distribuci a eliminaci) → co udělá tělo s lékem FARMAKODYNAMIKA studuje účinky LČ a jejich mechanismy v závislosti na dávce a cestě vstupu do organismu → co udělá lék s tělem FARMAKOKINETIKA Farmakokinetické děje - ADME •Absorpce •Distribuce •Metabolizmus (biotransformace) •Exkrece (vylučování) •metabolizmus + exkrece = eliminace Fyzikálně-chemické (F-CH) vlastnosti léčiv •dobrá rozpustnost v tucích: - látky lipofilní (hydrofobní) -snadno procházejí membránami -vstupují do CNS -špatně se vylučují močí •dobrá rozpustnost ve vodě: - látky hydrofilní - procházejí membránami hůře (špatně se resorbují) - dobře se vylučují močí Fyzikálně-chemické vlastnosti léčiv •acidobazické vlastnosti: - většinu LČ tvoří slabé kyseliny a zásady - v závislosti na pH prostředí jsou více či méně disociovány -disociované LČ má nižší lipofilitu a vyšší hydrofilitu – špatná rozpustnost v tucích – horší prostup přes biologické membrány •molekulová hmotnost: - LČ s nižší molekulovou hmotností procházejí snadno přes póry v membránách Stavba membrány Transport látek přes membránu 1.pasivní difúze přes lipoidní stěnu membrány 2.přestup léčiva přes membránové póry 3.facilitovaná difúze 4.aktivní transport 5.pinocytóza Transport látek přes membránu 1. pasivní difúze: •nejdůležitější mechanizmus vstřebávání léčiv •LČ rozpustné v tucích (lipoidní charakter membrány) • nevyžaduje dodání vnější energie, hnací silou je koncentrační rozdíl LČ na obou stranách membrány 2. prostup přes membránové póry: •prostupují LČ rozpustné ve vodě •limitováno velikostí LČ (např. nízkomolekulární cukry) Transport látek přes membránu 3. & 4. nosičový a aktivní nosičový transport •pomocí nosičů v membráně, na které se LČ váže bez dodání energie (po koncentračním spádu) = facilitovaná difúze •s dodáním energie (proti koncentračnímu spádu) = aktivní nosičový transport •LČ podobná látkám tělu vlastním (glukóza, aminokyseliny, tuky) •P glykoprotein - významný transmembránový nosič - vylučování toxických látek a léků z buňky Transport látek přes membránu 5. pinocytóza: •přenos velkých molekul vytvořením výchlipky membrány (kapénky tuku, molekuly bílkovin) u LČ méně často, např. v placentě Farmakokinetické děje •Absorpce •Distribuce •Metabolismus •Exkrece Absorpce •absorpce = vstřebání léčiva (z místa podání do krve) - mimo i.v. podání •lék prochází membránou •lipofilní LČ - dobře procházejí membránou, vstupují do CNS • •hydrofilní LČ - procházejí membránou hůře Cesty podání léčiva •enterální -prochází střevem – p.o., rektální aplikace •parenterální (injekční x neinjekční) -obchází střevo – i.v., i.a., i.m., s.c., sublingualně, inhalačně, transdermálně,… Cesty podání léčiva - parenterální •i.v. podání a infuze -rychlý nástup účinku, nedráždí sliznice GIT, obchází játra - při velmi rychlé aplikaci možné závažné NÚ - •intraarteriální - tam, kde chceme dosáhnout vysoké koncentrace LČ v cílovém orgánu - cytostatika, RTG kontrastní látky Cesty podání léčiva - parenterální •i.m. podání (do svalu) ≈ účinek do 10-15 min - rychlost absorpce závisí na: -molekule léku a lékové formě (depotní přípravky) -typu svalu -prokrvení (! kriticky nemocní) •s.c. podání (pod kůži) -pomalejší nástup účinku než i.m. (≈ 15-20 min) -menší prokrvení než ve svalu Cesty podání léčiva - parenterální •sublinguální podání – účinek ≈ 2 min - aplikace lipofilních LČ (nitroglycerin) - výhoda: obchází játra (výhoda u LČ s ↑ first past efekt) •inhalační podání – účinek ≈ 2 min -celkový úč.: aplikace těkavých a plynných LČ (celkové anestetika) -lokální úč.: aplikace aerosolů, prachových částic (kortikoidy, β2-mimetika) - výhoda: velká absorpční plocha; ↓celkových NÚ- lok. účinek Cesty podání léčiva - parenterální •intrathekální podání - do subarachnoidálního prostoru - opiáty - silný analgetický účinek bez zvracení a zácpy - methotrexát – leukémie •endotracheální a intraoseální -v resuscitační medicíně, aplikace adrenalinu a atropinu Cesty podání léčiva - parenterální •lokální podání - mukózní membrány (spojivky, nosohltan, …) - kůže (transdermální podání) - masti, gely, roztoky, pasty, náplasti ! pozor - možnost systémové absorpce a NÚ! •lokální podání se systémovým účinkem - náplasti (opioidní analgetické - fentanyl, hormonální antikoncepce) -nosní sprej - fentanyl Cesty podání léčiva - enterální •perorální podání - nástup účinku ≈ 30min - nejjednodušší - nevýhody: rozklad LČ trávícími enzymy, presystémová eliminace játry, dráždí žaludek - hlavní místo absorpce tenké střevo •rektální podání - nástup účinku ≈ 15-20min - výhody: okolo 50% LČ obchází játra, možnost podání při nevolnosti, zvracení, bezvědomí, u dětí - nevýhody: absorpce je nepravidelná a neúplná - diazepam, antiemetika, analgetika Farmakokinetické děje •Absorpce •Distribuce •Metabolismus •Exkrece Distribuce •přestup léku z cirkulace do tělesných tkání a orgánů • •distribuce závisí na: -difuzi (rychlost průniku léčiva z krevního řečiště do tkání) ↔ fyzikálně-chemické vlastnosti léčiva -vazbě na plazmatické bílkoviny (pouze nevázaná část) - -perfuzi (prokrvení tkáně, do které se léčivo distribuovalo) - -permeabilitě biologických membrán cílového orgánu Distribuce - vazba na proteiny •LČ v krvi – volné x vázané na proteiny → albumin – nejdůležitější transportní protein - váže hlavně kyselé látky - 2 vazebná místa → α1 kyselý glykoprotein a lipoproteiny - váží některé bazické a neutrální látky (cyklosporin, steroidy, vitaminy, ..) Distribuce •pouze volné LČ může procházet přes membrány, být metabolizováno a vylučováno •změny v poměru vázané a nevázané látky mohou vést ke změnám účinnosti LČ Vazba na transportní proteiny - značné rozdíly mezi léčivy léčivo % vázaného léčiva gentamicin digoxin glibenklamid fenytoin warfarin <10 25 99 ≈90 >99 Farmakokinetické děje •Absorpce •Distribuce •Metabolismus •Exkrece Metabolizmus •metabolizmus = biotransformace •je souhrn biochemických reakcí, kterými jsou látky endogenní (tělu vlastní) i exogenní (ze zevního prostředí) přeměňovány na metabolity • •játra (hlavní biotransformační orgán), ledviny, plíce, střevní stěna,... •většina léčiv je metabolizována nespecifickými enzymy Metabolismus •biodegradace - vznikají metabolity s vyšší rozpustností ve vodě, které se nemohou reabsorbovat a z těla se vylučují (exkretují) → neúčinné/↓účinné / (toxické: pethidin →norpethidin) metabolity •bioaktivace - některé látky, které jsou málo účinné nebo neúčinné, se na základě metabolické přeměny stanou látkami účinnými (prodrug, prolék) → účinné/ účinnější metabolity kodein → morfin enalapril → enalaprilát klopidogrel/Trombex → thiolový (aktivní) metabolit dabigatran-etexilát/Pradaxa → dabigatran •některá léčiva se nemetabolizují a vylučují se v nezměněné formě - hydrofilní látky (např. gentamicin, metformin, gabapentin) Enzymy cytochromu P450 •jsou oxidační enzymy • •významná úloha v 1. fázi metabolizmu endogenních a exogenních látek •na základě podobnosti v sekvenci aminokyselin se dělí do rodin a subrodin •vyskytují se v játrech, v tenkém střevě, plicích, ledvinách,.. •nejvýznamnější CYP enzymy: CYP3A4 (metabolizuje víc než 50% všech léčiv), CYP2D6 (metabolizuje 25% všech LČ), CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2, CYP2E1 •jsou místem lékových interakcí Cytochrom P450 •substrát – látka, která se daným enzymem metabolizuje • • •inhibitor – látka, která inhibuje nebo snižuje aktivitu enzymu → zvýšení koncentrace léčiva → prodloužení /↑ účinku/ ↑ toxicity léčiva → proléčiva - inhibice tvorby aktivní látky →↓účinku •induktor – urychluje/zvyšuje metabolizmus léčiv → snížení koncentrace léčiva - snížení a zkrácení účinku léčiva → proléčiva – ↑ tvorba aktivní látky s možným ↑ toxicity Cytochrom P450 CYP 3A4 substrát inhibitor induktor lovastatin clarithromycin barbituráty simvastatin erythromycin karbamazepin cyklosporin itrakonazol fenytoin felodipin ketokonazol primidon alprazolam cyklosporin rifampicin karbamazepin verapamil třezalka terfenadin dilthiazem grapefruitová šťáva ritonavir Faktory ovlivňující biotransformaci •genetika (pomalí x rychlí metabolizátoři) •věk: novorozenci - špatný metabolismus první dva týdny (zejména nedonošení novorozenci) děti - rychlý metabolismus, snižuje se od puberty na úroveň dospělých stáří - metabolismus se snižuje •choroby, snížená funkce eliminačních orgánů • •prostředí - interakce (induktory/inhibitory enzymů) Farmakokinetické děje •Absorpce •Distribuce •Metabolismus •Exkrece Exkrece - vylučování •ledvinami - hlavní eliminační orgán •játry - stolicí •slinami •potem •mlékem - pozor při kojení (riziko pro kojence) •plícemi (těkavé látky – alkohol, anestetika) Faktory ovlivňující exkreci •vazba na plazmatické proteiny •příjem tekutin •pH moči •funkce ledvin: věk, pohlaví, choroby ledvin •jiné látky – lékové interakce (digoxin x amiodaron – P gp) Farmakokinetika v těhotenství •změny farmakokinetiky u matky způsobené fyziologickými změnami v těhotenství (absorpce, distribuce, eliminace – vliv na hladiny léčiv) •teratogenní a nežádoucí vliv určitých léčiv na plod - nejcitlivější období - 15. - 56.den (1.trimestr) •KI určitých léčiv, zvážení poměru rizika pro plod a prospěchu pro matku nejčastěji užívané léčiva v těhotenství jsou: antimikrobiální látky, antiemetika, analgetika Léčiva v těhotenství a kojení •určitá léčiva užívaná matkou procházejí do mléka – nežádoucí účinky na dítě • •zvážit poměr výhod kojení pro matku a dítě a rizika expozice pro kojené dítě • •užitečné zdroje informací: •www.sukl.cz (SPC – nic moc informací) •www.fda.gov •Farmakoterapie v těhotenství a při kojení (Maxdorf, 2.vydání, Vachek, Tesař,…) •Tabulky léčiv v těhotenství a při kojení (Maxdorf, Tížková, 2023) Farmakokinetika ve stáří •změny absorpce a biologické dostupnosti ve stáří •změny v distribučním objemu (↓ svalové hmoty a celkové vody v těle, ↑ množství tuku) → prodloužení t1/2 lipofilních léčiv • •změny metabolismu v játrech (↓ průtoku krve játry, ↓ metabolické aktivity enzymů) •renální insuficience – snížené vylučování • •náchylnost: pády, zácpa, zmatenost, zhoršení kognice •Beersova kritéria – seznamy léčiv nevhodných ve stáří FARMAKODYNAMIKA Farmakodynamika •zabývá se účinky léčiva na organismus: • •dle efektu: –žádoucí x nežádoucí •dle mechanismu účinku: –specifické x nespecifické Účinek LČ nespecifické působení •závisí na F-CH vlastnostech LČ •látky nevykazují stereospecificitu •pro účinek jsou nutné vyšší koncentrace LČ př.: adsorbencia - Carbo medicinalis osmoticky působící látky - osmotická laxativa, infúzní roztoky diagnostika - RTG kontrastní látky celková anestetika specifické působení •mechanismus účinku je dán především specifickými interakcemi léčiv s receptory (cílová struktura) za vzniku komplexu receptoru s léčivem, aktivací receptoru vzniká signál, který ovlivňuje efektor receptor = proteinová makromolekula - odpovídající místo cílového orgánu, na které se naváže molekula léčiva Pojmy •afinita - schopnost léku vázat se při určité koncentraci na receptor •vnitřní aktivita - schopnost léku po navázání na receptor vyvolat v jeho konfiguraci změny, které vedou k signálu, ovlivnění efektoru a buněčné odpovědi - charakterizována maximálním dosažitelným účinkem Pojmy •agonista - lék, který aktivuje receptory podobně jako endogenní látky (naváže se na receptor a interakcí s ním vyvolává účinek): plný agonista - vyvolá maximální možnou odpověď parciální agonista (dualista) - vyvolá nižší než maximální odpověď - v nepřítomnosti plného agonisty působí jako agonista, v přítomnosti plného agonisty mu neumožní uplatnit jeho plný vliv a chová se jako antagonista •antagonista – lék, který po navázání na receptor brání navázání a účinku endogenních látek a agonistů, pouze receptor obsadí a neaktivuje (sám žádné účinky nemá, vnitřní aktivita = 0 ) kompetitivní x nekompetitivní Lékové interakce (LI) Farmakodynamické interakce = na úrovni receptorů dochází k interakcím na cílové struktuře, kde se váže léčivo - léky „soutěží“ o to kdo se naváže na receptor → KOMPETICE nebo = na úrovni postreceptorových dějů neváží se na stejné místo, ale vyvolávají stejný účinek - synergismus opačný účinek - antagonismus Farmakokinetické interakce 1. na úrovni absorbce •vliv změněného pH GIT •vazba nebo tvorba chelátů (TTC, chinolonové ATB) •vliv na žaludeční vyprazdňování a GIT motilitu •kompetice o aktivní absorpční mechanismus •toxický účinek na GIT •změna střevní bakteriální flóry (ATB) Farmakokinetické interakce 2. na úrovni distribuce •LČ se v krevní plazmě vyskytují ve formě volné (účinná frakce) nebo vázané na krevní bílkoviny (zejm. na albumin, méně na glykoprotein) – rozsah vazebnosti LČ je různý •současné podání LČ vysoce vázaných na bílkoviny krevní plazmy (warfarin, sulfonamidy, NSA, deriváty sulfonylmočoviny,..) - vytěsnění z vazby na plazmatickou bílkovinu – zvýšení hladiny LČ v plazmě – možné nežádoucí až toxické účinky Farmakokinetické interakce 3. na úrovni metabolizmu •na metabolizmu LČ se nejvíce podílí cytochrom P-450: CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4 (>50% všech LČ) • • •některé LČ působí jako inhibitory nebo induktory cytochromů – mohou zvyšovat nebo snižovat hladiny jiných LČ Farmakokinetické interakce 4. na úrovni renální exkrece •mechanizmem kompetice o aktivní transportní systém •NSA (inhibují renální transportní proteiny pro methotrexát) snížením vylučování zvyšují toxicitu methotrexátu •sekrece digoxinu je snížena chinidinem, amiodaronem, verapamilem (P glykoprotein) Farmaceutické LI •na podkladě F-CH vlastností léčiv • •reakce s rozpouštědly •např. se jedná o LI v jedné injekční stříkačce/ infúzi – vznik sraženiny, zákalu •informace – Trissel‘s IV Check Nežádoucí účinky (NÚ) léčiv •NÚ = nepříznivá nezamýšlená odpověd´na podání jakékoliv dávky LP •častá příčina hospitalizace pacientů NÚ léčiv - klasifikace a)dle četnosti (najdeme v SPC): velmi časté (≥1/10) časté (≥1/100 až <1/10) méně časté (≥1/1000 až <1/100) vzácné (≥1/10000 až <1/1000) není známo NÚ léčiv - klasifikace b)dle mechanismů a klinických projevů: typ A (augmented) - vyvolané stejným mechanismem jako účinky terapeutické, závislé na dávce, předvídatelné, např. hypotenze po antihypertenzivech typ B (bizzare) - vyvolané genetickým (idosynkrazie) nebo imunologickým mechanismem (alergie: typ I – IV, typ I = anafylaktická reakce) typ C (continuous/chronic) - při dlouhodobém užívání, např. prednison – iatrogenní Cushingův sy. typ D (delayed) - např. teratogeneze, kancerogeneze typ E (end of use) - syndrom z vysazení léčby/rebound fenomen, např. tachykardie po vysazení beta-blokátorů NÚ léčiv - klasifikace c)dle klinického hodnocení léčiv (kritéria farmakovigilance): závažné/nezávažné očekávané/neočekávané pozn. farmakovigilance se zabývá sledováním NÚ léčivých přípravků po jejich uvedení na trh Nežádoucí účinky léčiv - hlášení www.sukl.cz Nežádoucí účinky léčiv - hlášení Nežádoucí účinky léčiv - hlášení Nežádoucí účinky léčiv •to, zda se projeví při podání léčiva NÚ závisí na řadě faktorů: → dávka, nevhodný způsob aplikace, věk a stav pacienta (porucha jaterních, ledvinných funkcí), genetické rozdíly, pohlaví, tělesná váha, vznik toxických metabolitů léčiva, lékové interakce •řešení: → dle závažnosti a charakteru reakce: vysazení (okamžitě při anafylaktické reakci + léčba akutního stavu), snížená dávky léčiva, pozorování pacienta, léčba vzniklé poruchy (např. substituce kaliem při terapii diuretiky), při toxické reakci – u některých léčiv možnost podání antidota (morfin – naloxon, benzodiazepiny – flumazenil) •je důležité znát (nejen) polékové alergie pacienta a typ reakce na léčivo (zaznamenat do dokumentace) !!! Děkuji za pozornost