Léčba bolesti Bolest • Bolest je subjektivní nepříjemný pocit zprostředkovaný aferentním nervovým systémem a mozkovou kůrou, související s poškozením tkáně • Analgetika - snižují vnímání bolesti • algognostická složka – tlumí sílu, lokalizaci a charakter bolesti • algothymická složka – ovlivňuje afektivní, emocionální reakce • působí tlumivě v průběhu dráhy bolesti Analgezie • tlumení vnímání bolesti na třech úrovních a) vznik impulsu - snížení vnímavosti receptorů pro bolest (nociceptorů)→ potlačením procesu podráždění v nervových zakončeních b) vedení impulsu c) uvědomění si bolesti Analgetika Opioidní analgetika Neopioidní analgetika • opioidní – vysoká analgetická účinnost, ovlivňují somatickou i viscerální bolest, tlumí emotivní náboj a psychickou složku • brání vzniku bolestivého vjemu na míšní úrovni nebo na úrovni nociceptivních receptorů, především supraspinálně • neopioidní (analgetika- antipyretika) – zařazeny mezi nesteroidní protizánětlivé látky (NSAID) → tlumí především zánětlivou bolest, periferně, inhibicí syntézy prostaglandinů snižují citlivost nociceptorů na bradykinin a další mediátory bolesti Analgetika • adjuvantní léčiva – léčiva, která nemají analgetický efekt, ale používají se jako pomocná léčiva k léčbě bolesti: • antidepresiva (TCA) • neuroleptika • anxiolytika • antiepileptika Analgetický žebříček WHO Silný opioid + neopioid Slabý opioid + Neopioidní neopioid analgetikum Adjuvantní analgetika Opioidní analgetika • působí především v CNS v oblastech, ve kterých dochází k transmisi a modulaci bolestivých impulzů – mícha, thalamus, šedá hmota, hypothalamus, retikulární formace, mozková kůra – receptory μ, δ, κ • μ-receptory – analgesie; útlum dýchání, sedace, euforie, fyzická závislost, zpomalení střevní pasáže • δ-receptory - analgezie • κ-receptory – analgezie; dysforie, zpomalení střevní pasáže Opioidní analgetika Opioidní analgetika • NÚ: útlum dechového centra (2) sedace, ospalost () euforie (1), mióza (, ) brochokonstrikce, snížení děložní motility vazodilatace, snížení TK, bradykardie zácpa, kolika (2), retence moči neurotoxicita (halucinace, delirium, křeče) • hyperalgezie – paradoxní snížení prahu pro vyvolání bolesti → pokles účinnosti (rotace opioidů, metadon, buprenorfin; ketamin; malá dávka antidota; kanabinoidy) Opioidní analgetika- účinky • analgetický účinek: • působí na těžké stálé bolesti lépe než na ostrou, přerušovanou krutou bolest • selektivní analgetický účinek, neoslabují vnímání jiných podnětů • analgezii doprovází emoční zklidnění, odstranění napětí, strachu, pocit spokojenosti, dobrá nálada – euforie (někdy naopak dysforie - pentazocin) • průvodním jevem analgezie – sedace • riziko tolerance a závislosti (fyzická cca za 20-25 dnů) Opioidní analgetika- účinky • útlum dechového centra: • snižují citlivost pneumotaktického a dechového centra na CO2 • antitusický účinek: • tlumí centrum pro kašel – nekoreluje s útlumem dýchání ani intenzitou analgetického účinku • nepříjemný NÚ – nauzea a zvracení – podráždění chemorecepční zóny v area postrema, zřejmě se podílí i vestibulární složka (více u ambulantních) Agonisté opioidních receptorů • morfin (Morphin Biotika®, Sevredol® )nejstarší známé opioidní analgetikum • hlavní přirozený alkaloid přítomný v opiu • dobře se vstřebává, do cirkulace jen 10-50% (first– pass metabolismus) • výrazná interindividuální variabilita • prostupuje placentární bariérou (závislost a útlum dýchání novorozence) Agonisté opioidních receptorů • fentanyl, alfentanyl (Fentalis®, Effentora® )– patří mezi nejúčinnější opioidní analgetika, rychlý průnik do CNS, po parenterálním podání silná krátkodobá analgezie krátkodobý, intenzivní účinek bez ovlivnění KVS umožňuje neuroleptanalgezii • pethidin (Dolsin®)– částečně nižší účinnost a kratší doba působení, méně výrazný útlum dechu malé spasmogenní účinky nesmí se podávat s IMAO – vážná reakce: deprese dechu, hyperpyrexie, delirium Agonisté opioidních receptorů • kodein – přirozený alkaloid opia, v organismu se metabolizuje z 10% na morfin v subanalgetických dávkách působí antitusicky a snižuje bronchiální sekreci jako analgetikum v kombinaci s paracetamolem (Ultracod®) nepodléhá zákonu o omamných látkách • dihydrokodein (DHC continus®) – derivát kodeinu, má 1/6 analgetického působení morfinu chronické nádorové bolesti střední intenzity Agonisté opioidních receptorů • tapentadol (Palexia®)– látka s duálním účinkem (silný opioid + inhibitor zpětného vychytávání NoA) útlum dechu závislý na dávce (naloxon) KI: IMAO (vysazení 2 týdny předem) výhodný i u neuropatické bolesti Parciální agonisté a agonisté- antagonisté opioidních receptorů • buprenorfin (Transtec®)– jediný klinický používaný parciální agonista (25-50x účinnější než morfin) dobré analgetické účinky po parenterálním nebo sublinguálním podání (výrazný first-pass) akutní i chronické bolesti, substituční terapie při léčbě závislosti – výrazně nižší riziko závislosti vzácně dysforie, při zvyšování dávek deprese dechu s pomalým a protrahovaným nástupem účinku (vzniklá deprese se odstraňuje těžko naloxonem) Parciální agonisté a agonisté- antagonisté opioidních receptorů • tramadol (Tramal®)– představitel atypických opioidů s nízkou afinitou na analgetickém působení se podílí neopioidní mechanismy – blokáda reuptake noradrenalinu a serotoninu (slabá) prodrug – CYP2D6, 3A4 účinek 6x nižší než u morfinu, velmi malý výskyt NÚ (prakticky nevyvolává obstipaci a netlumí dýchání) možnost p.o. aplikace – nejpoužívanější centrálně působící analgetikum Ekvianalgetické dávky opioidů – rotace opioidů Neopioidní analgetika Nesteroidní protizánětlivé látky (NSAID) a neopioidní analgetika • účinek: analgetický, antipyretický, protizánětlivý (NSAID) spasmolytický • tlumí bolest převážně periferním a částečně i centrálním působením • jsou účinné hlavně tam, kde zánětlivé procesy vedly k senzitizaci receptorů pro bolest na mechanické a chemické podněty NSAID a neopioidní analgetika • nepůsobí u viscerální bolesti • dříve některé látky (anilinové deriváty – paracetamol, pyrazolidinové deriváty – aminofenazon, metamizol a kyselina actylsalicalová) tvořily samostatnou skupinu „analgetika- antipyretika“, dnes označovanou jako neopioidní analgetika, popř. někdy řazeny i do NSAIDs Mechanismus účinku NSAID kyselina arachidonová COX-1 COX-2 neselektivní NSAID neselektivní, preferenční, prostaglandiny PGG2 selektivní NSAID prozánětlivě a algogenně působící prostaglandiny prostaglandiny zajišťující fyziologické funkce Cyklooxygenáza 1 • COX-1 – konstitutivní forma („house-keeping“) • v mnoha buněčných typech v konstantním množství • cytoprotektivní prostaglandiny v GIT • syntéza tromboxanu A2 v krevních destičkách Cyklooxygenáza 2 • COX-2 – indukovatelná forma • produkovaná v místě zánětu imunitními buňkami a buňkami cévního endotelu po expozici bakteriálnímu lipopolysacharidu (LPS) nebo prozánětlivým cytokinům (IL-1, IL-2, TNF- ) • naopak protizánětlivé cytokiny (IL-4, IL-10, IL-13) a kortikosteroidy produkci COX-2 snižují Neopioidní analgetika neselektivní inhibitory COX – kys. acetylsalicylová, diklofenak, ibuprofen, naproxen preferenční inhibitory COX-2 – meloxikam, nimesulid (100x vyšší selektivita ke COX-2 než ke COX-1) selektivní COX-2 (koxiby) – celekoxib, parekoxib, etorikoxib Neopioidní analgetika -ASA • kyselina acetylsalicylová (ASA) neselektivní inhibitor COX – blokace je irreverzibilní (u ostatních reverzibilní) na protizánětlivém účinku se podílí i schopnost stabilizovat kapilární permeabilitu, inhibovat tvorbu komplexů antigen-protilátka a inhibovat uvolnění histaminu analgetický účinek – mírné a středně silné bolesti antipyretický účinek – nástup za 30 min, trvá 3-4 hod. (ne u dětí) Neopioidní analgetika-ASA • antiflogistický, antirevmatický a antiuratický účinek – ve vyšších dávkách (3,6-4g/den); v nízkých dávkách může snižovat eliminaci kys. močové – ne u akutního záchvatu dny! • antiagregační účinek – irreverzibilně inhibuje v portálním řečišti destičkovou cyklooxygenázu a brání vzniku tromboxanu A – porušení agregability 2 destiček po celou dobu jejich života (3-7 dnů) stačí již 75 mg/den, které neruší tvorbu vazodilatačně účinného PGI a má minimální nežádoucí účinky 2 Neopioidní analgetika-ASA • NÚ a KI: GIT obtíže – nauzea, dyspepsie, vomitus, okultní krvácení, eroze, gastroduodenální vředy • po opakovaném podání vyšších dávek – poruchy sluchu, tinitus, hluchota, vertigo • vzácně poruchy renálních funkcí (analgetická nefropatie) a asymptomatická hepatitida • zvýšená krvácivost • bronchokonstrikce a indukce astmatického záchvatu • ASA nekombinujeme s jinými NSAID – snížení protizánětlivého účinku Neopioidní analgetika-PAR • paracetamol • výborně tolerované analgetikum, antipyretikum bez významného protizánětlivého působení • antipyretické vlastnosti – inhibice COX v hypothalamu • centrální MÚ se podílí i na analgetickém účinku (nepřímé působení na 5-HT -receptory v míše) 3 • na periferii urychluje přeměnu PGG na PGH a tím 2 2 snižuje prozánětlivé působení PGG 2 Neopioidní analgetika -PAR • analgeticko-antipyretické účinky shodné s ASA, má lepší GIT snášenlivost a neovlivňuje krevní srážlivost • vhodný především u dětí • při běžných dávkách malý výskyt NÚ • při akutním předávkování dochází k vyčerpání zásob glutathionu v játrech a vzniklý reaktivní metabolit N- acetylbenzochinonimin poškozuje jaterní buňky a může vyvolat selhání jater, které může končit smrtí (toxická dávka – 140mg/kg; 70kg člověk → 70* 140 = 9800mg / 500mg (1tbl)= cca 20tbl paracetamolu) Neopioidní analgetika METAM • metamizol (Novalgin®, Algifen Neo®) • silné analgetikum-antipyretikum • méně toxický, není podezříván z kancerogenity • doporučuje se při spastických bolestech • výskyt NÚ se s délkou podávání zvyšuje • Malý počet interakcí – vhodný např. u pacientů s gastroduodenálními vředy v anamnéze, u warfarinizovaných pacientů • vhodný do kombinace se silnými analgetiky NSAID COX neselektivní ibuprofen • dobré antiflogistické a analgetické účinky • bolest hlavy, zubů, dysmenorea • vhodný při horečnatých onemocněních dětí i dospělých • lék volby při zánětlivých a degenerativních onemocněních kloubů i mimokloubním revmatismu NSAID COX neselektivní diklofenak • středně silný protizánětlivý, dobrý analgetický a mírný antipyretický účinek • dobrá tolerance ze strany GIT • hromadí se v synoviální tekutině – dobře potlačuje bolest u osteoartrózy; i u svalových bolestí • retardované formy i formy s rychlým nástupem účinku NSAID COX neselektivní piroxikam – úzká terapeutická šíře, výrazný vzestup rizika NÚ při zvyšování dávky indometacin - dobrý protizánětlivý, analgetický a antipyretický účinek 10-40x vyšší účinnost než ASA časté a závažné NÚ – krátkodobé používání, u akutních stavů a speciálních indikací (dnavá artritida, mimokloubní záněty – perikarditida, záněty žil) dnes pouze jako rct spp, nebo lok.podání – sprej,gel,krém NSAID COX neselektivní NÚ: výrazné GIT poruchy – průjmy, krvácení do GIT prudké bolesti hlavy, deprese, zmatenost; poškození krvetvorby – trombocytopenie • speciální indikace: u předčasně narozených dětí k uzavření ductus arteriosus (Pedea© 5mg/ml – ibuprofen) COX-2 inhibitory • aceklofenak – (Biofenac®) vysoce selektivní účinek na COX-2 nízké riziko GIT toxicity léčba revmatoidní artritidy COX-2 inhibitory Původně vyvíjeny ve snaze snížit GIT toxicitu NSAID celekoxib (Aclexa®) parekoxib (Dynastat®) etorikoxib (Arcoxia®) • KVS toxicita – protrombotický efekt + ↑ TK (všechny NSAID) →  riziko IM, CMP • mohou vyvolávat renální toxicitu (COX-2 konstitutivní v ledvinách) • LI – CYP 2C9 Preferenční inhibitory COX-2 • meloxikam - protizánětlivé, analgetické a antipyretické vlastnosti léčba revmatoidní artritidy, osteoartritidy a ankylozující spondylitidy • nimesulid – léčba akutní bolesti (zuby), primární dysmenorea max. 15 dnů (údajná hepatotoxicita??) LI – CYP 2C9 Antirevmatika – NSAID látky k lokální terapii • cesta ke snížení NÚ, podávány samostatně nebo k doplnění celkové terapie • lipofilní léčiva • dobře pronikají kůží do hlubších vrstev epidermis, hromadí se ve svalech, vazivu, synoviální membráně a tekutině, kde mohou dosahovat vyšších koncentrací než po p.o. podání • nízká dostupnost, nemusíme se obávat celkových NÚ (výjimka – aplikace na velké poškozené plochy kůže) Antirevmatika – NSAID látky k lokální terapii • NÚ: podráždění kůže, alergické kožní reakce • forma: masti, gely, spreje v traumatologii, revmatologii • Diklofenak (Diky spray®), ibuprofen (Ibalgin gel®), ketoprofen (Fastum Gel®) – neslunit se MIGRÉNA MIGRÉNA • nejznámější primární bolest hlavy • asi 20% záchvatů doprovázeno aurou • chronická migréna – více než 15 bolestivých dnů v měsíci • neléčený záchvat může trvat 4 hod až 3 dny • léčba – akutní i profylaktická • akutní léčba – nespecifická i specifická Akutní léčba migrény 1)nespecifická antimigrenika: analgetika – paracetamol, ASA nesteroidní antirevmatika – ibuprofen, indometacin, diklofenak, nimesulid, naproxen (Nalgesin S®) kombinovaná analgetika – paracetamol nebo ASA s kodeinem nebo kofeinem (Panadol Extra Rapid®) Akutní léčba migrény 2)specifická antimigrenika: • Starší látky - ergotamin, dihydroergotamin (Secatoxin®) – dnes už moc ne! • nyní - triptany - specifické selektivně působící antimigrenika • MÚ – stimulují serotoninové 5-HT a 5-HT 1B 1D receptory → vazokonstrikce dilatovaných subdurálních cerebrálních tepen brání přenosu bolestivých stimulů do locus coeruleus a nucleus raphe dorsalis Akutní léčba migrény -triptany • dobrá účinnost i snášenlivost • snižují průměrnou délku trvání záchvatu, zkracují délku pracovní neschopnosti • NÚ: spavost, malátnost, nauzea, parestézie, zvracení, poruchy chuti, pocity horka a poruchy termoregulace, stahování hrdla, pocit tísně • KI: ICHS, Prinzmetalova AP, srdeční arytmie, srdeční infarkt, CMP, tranzitorní ischemická ataka, ischemická choroba periferních cév, těžká AH, těžké jaterní léze, současné podání IMAO Triptany • sumatriptan (Rosemig) – základní látka, zlatý standard léčby různé lékové formy – tbl., inj., nosní sprej • eletriptan (Relpax) – nejvyšší účinnost, nejméně NÚ • zolmitriptan (Zomig) • naratriptan (Naramig) • frovatriptan (Fromin) – vhodné u menstruační migrény Profylaktická léčba migrény • k redukci frekvence, trvání, intenzity záchvatů a při neúčinnosti nebo KI akutní terapie • začíná se monoterapií • u pacientů, kteří trpí 3 a více záchvaty měsíčně a jejichž záchvat trvá déle než 48 hod • pokud je přítomná aura omezující kvalitu života • při neúčinnosti akutní terapie a hrozbě nadužívání při KI triptanů Profylaktická léčba migrény • formy léčby – nefarmakologická – odstranění spouštěcích faktorů farmakologická • MÚ: -modulace sympatického, parasympatického a serotoninového tonu -podpora antinocicepce -inhibice periferní a centrální senzitizace -blokáda neurogenního zánětu Profylaktická léčba migrény léky první volby: kys. valproová (AntiEpi)– nevýhoda hmotnostní přírůstek topiramát (AntiEpi)– vysoká účinnost metoprolol (BB)– nutné pomalé zvyšování dávky léky druhé volby: amitriptylin (TCA)– dávka obvykle na noc bisoprolol(BB) Profylaktická léčba migrény léky třetí volby: gabapentin lisinopril hořčík další léky: botulotoxin A – aplikace co 3 měsíce, velmi drahý Antagonisté CGRP Monoklonální protilátky • Centrová léčba, jen pro vybrané pacienty • Erenumab (AIMOVIG) 70mg a 140mg, dávka á 4 týdny 70mg (140mg) • Fremanezumab (AJOVY) 225mg • Galkanezumab (EMGALITY) 120mg • FD: váže se na receptor pro CGRP, inhibuje jeho působení (u pac s chron. migrénou dochází k nadprodukci CGRP) AQUIPTA (atogepantum) perorální léčba Léčba neuropatické bolesti • bolest neuropatická - patologická bolest vznikající v důsledku postižení PNS či CNS • patofyziologie není zcela jasná • bývá rezistentní na klasická analgetika (antipyretika, nesteroidní antirevmatika i opioidy) a příznivě reaguje na jiné léky, které je nutno při léčbě použít nebo přidat jako adjuvans ke klasickým analgetikům Léčba neuropatické bolesti 1. Analgetika preferují se nesteroidní antirevmatika, obecně není velký efekt ibuprofen, naproxen, indometacin 2. Adjuvantní analgetika TCA – amitriptylin anitkonvulziva – karbamazepin (hl. neuralgie trigeminu), fenytoin, klonazepam, příp. kys. valproová s amitriptylinem, gabapentin, pregabalin, lamotrigin, topiramát Léčba neuropatické bolesti adjuvantní analgetika: kortikoidy – dexametason kys. α-lipoová – diabetická polyneuropatie myorelaxans – baclofen náplast s 8 % kapsaicinu – neuropatie mimo DM efekt po 60 min aplikaci 3-6 měsíců zapamatovat Dělení analgetik – opioidní – silné a slabé opioidy Nesteroidní antiflogistika (NSAIDs), koanalgetika, příklady Mechanismus účinku opioidních analgetik, NSAIDs Dávkování paracetamolu, max. denní dávka, antidotum Dávkování kys. acetylsalicyl. (jaká dávka je antiagregační a jaká protizánětlivá) Účinky (žádoucí i nežádoucí) opioidních analgetik Účinky (žádoucí i nežádoucí) NSAIDs Antimigrenika – které se používají na akutní migren.záchvat a které jsou prevence