IMUNOLOGIE OBECNÁ ČÁST HOMEOSTÁZA schopnost udržet stabilní vnitřní prostředí při měnících se vnějších podmínkách příklady pH teplota glykémie CO UDRŽUJE HOMEOSTÁZU? endokrinní systém CNS imunitní systém LEVEL 1 IMUNOLOGIE PRO MATEŘSKÉ ŠKOLY JAKÉ JSOU ÚKOLY IMUNITY? + ochrana před vnějšímu nebezpečí (mikrobi – viry, baktérie) + ochrana proti vnitřnímu nebezpečí (nádory) - odmítání transplantovaných orgánů - automimunitní onemocnění zajištění homeostázy, integrity (celistvosti), identity (jedinečnosti) NEJDŮLEŽITĚJŠÍ IMUNOLOGICKÝ POJEM antigen – makromolekula, kterou je imunitní systém rozpoznat a reagovat na něj exoantigeny – mikroorganismy a jejich produkty endoantigeny – nádorově změněné bb, odumřelé bb… alergen – exogenní antigen, schopen vyvolat patologickou (alergickou) reakci JAKÉ JSOU ZÁKLADNÍ SOUČÁSTI IMUNITY? specializované buňky (imunocyty) a jejich produkty (protilátky, cytokiny) plazmatické bílkoviny – komplement bariérové orgány (kůže a sliznice) fyziologické funkce (peristaltika, řasinkový epitel, kašel) IMUNOCYTY JSOU RŮZNORODÁ SKUPINA BUNĚK morfologické dělení leukocyty – bílé krvinky • granulocyty – neutrofily, eozinofily, basofily • agranulocyty – lymfocyty (T a B lymfocyty, NK buňky), monocyty IMUNOCYTY JSOU RŮZNORODÁ SKUPINA BUNĚK funkční dělení fagocyty (neutrofily, monocyty, makrofágy, dendritické bb, eozinofily) cytotoxické bb – schopny zabíjet jiné bb (Tc bb, NK bb, eozinofily, basofily, žírné bb) APC – antigen prezentující bb - makrofágy, monocyty, dentritické bb, B lymfocyty regulační bb – TH, Treg LEVEL 2 IMUNOLOGIE PRO ZÁKLADNÍ ŠKOLY SCHEMATICKÉ DĚLENÍ IMUNITY vrozená (nespecifická) získaná (specifická) látková (humorální) buněčná (celulární) S NESPECIFICKOU IMUNITOU SE RODÍME buňky schopné fagocytózy (buněčná složka) monocytomakrofágový systém (monocyty v krvi a makrofágy v tkáních) neutrofily (polymorfonukleáry) NK buňky (řadí se mezi lymfocyty) - rychle zabíjí viry a nádorové bb – produkují perforiny FAGOCYTÓZA JE ZÁKLADNÍ SOUČÁST NESPECIFICKÉ IMUNITY chemotaxe lákání fagocytů k místu průniku baktérií chemotaxiny (produkují bakterie, tkáně, samotné makrofágy) prostup přes stěnu cévy přilnutí k antigenu, zpevnění tzv. opsoniny – „ochucovavadla“ (protilátky, komplement) pohlcení částice, vzniká fagosom usmrcení – splynutí fagosomu a lysozomu obsah granul + respirační vzplanutí - H2O2, kyslíkové radikály, NO KOMPLEMENT JE DŮLEŽITÁ SOUČÁST NESPECIFICKÉ IMUNITY komplementový systém soubor 30 bílkovin C1-C9 aktivace kaskádovitou formou výsledkem je proděravění cytoplazmatické membrány a lýza buňky další funkce komplementu: chemotaxin, opsonin DALŠÍ SLOŽKY NESPECIFICKÉ LÁTKOVÉ IMUNITY lyzozym – rozpouští buněčnou stěnu baktérií defenziny – malé bílkoviny v granulech makrofágů, schopné tvorby pórů v cytoplazmě baktérií („vnitřní antibiotika“) laktoferin – látka pevně vázající železo bakterií ve fagolysozomech ZÁNĚT JE DŮSLEDKEM PŮSOBENÍ NESPECIFICKÉ IMUNITY lokální příznaky calor – zvýšené prokrvení oblasti zánětu dolor – dráždění nervových zakončení mediátory zánětu tumor – přestup tekutiny a bílkovin z propustných cév rubor – dilatace cév functio laesa – porucha funkce ZÁNĚT JE DŮSLEDKEM PŮSOBENÍ NESPECIFICKÉ IMUNITY celkové příznaky horečka - svalový třes x pocení spavost nechutenství leukocytóza – vyplavení neaktivních leukocytů sedimentace erytrocytů – zvýšené množství bílkovin bílkoviny akutní fáze – CRP (opsonizační efekt) OBRANA PROBÍHÁ VE VLNÁCH 1.fáze aktivace neutrofilů (hodiny, životnost několik hodin) 2.fáze aktivace monocyto-makrofágového systému, životnost dny) 3.fáze aktivace specifické imunity SPECIFICKÁ (ZÍSKANÁ) IMUNITA V KOSTIČCE T lymfocyty – aktivují B lymfocyty, zesilují nespecifickou imunitu B lymfocyty – tvoří protilátky LEVEL 3 IMUNOLOGIE PRO STŘEDNÍ ŠKOLY SPECIFICKÁ IMUNITA JE VÝRAZNĚ ÚČINNĚJŠÍ • není vrozená • specificky rozeznává cizí antigeny • má imunologickou paměť • je funkcí lymfocytů (životnost týdny až roky) • humorální a buněčná složka – navzájem se podporují SPECIFICKÁ IMUNITA JE ZÁVISLÁ NA IMUNITĚ NESPECIFICKÉ T-lymfocyty se aktivují až po setkání s APC APC – antigen prezentující buňky – makrofágy, monocyty, dendritické buňky, B-lymfocyty antigen se po fagocytóze vystaví na povrchu spolu s glykoproteinem MHC I.či II. třídy BUNĚČNOU SPECIFICKOU IMUNITU TVOŘÍ T-LYMFOCYTY dozrávají v thymu prochází školením, jak rozpoznat vlastní, bezpečné antigeny(peptidy) – 95% neprojde a jsou zničeny (apoptóza) T-LYMFOCYTY SE DĚLÍ DO 3 HLAVNÍCH SKUPIN TC – cytotoxické bb (CD8+) – přilnutí k poškozené buňce (bakterie, vlastní buňka napadená virem, nebo nádorem, transplantát), poškození membrány a zničení, aktivace vazbou na antigen na MHC I.třídy TH – pomocné bb (CD4+) – regulují a řídí celou imunitu prostřednictvím cytokinů, aktivují se pouze antigenem na MHC II.třídy, aktivují TC bb, makrofágy, granulocyty, samy sebe, řídí vyzrávání B-lymfocytů TS (Treg) – supresorické (regulační) bb – ukončují imunitní odpověď po eliminaci patogenu TH BUŇKY JSOU ŘEDITELI IMUNITY subpopulace TH1 – podporují činnost monocytů, makrofágů, NK bb, TC bb proti nitrobuněčným parazitům (viry, mykobaktérie) a nádorům TH2 – podporují činnost B-lymfocytů a protilátkovou odpověď proti extracelulárním parazitům (bakterie, prvoci, červi) jsou v rovnováze a navzájem se tlumí alergie - přehnaná reakce TH2 lymfocytů IMUNOCYTY SE NACHÁZEJÍ VŠUDE • v primárních lymfatických orgánech (kostní dřeň, thymus) • sekundárních lymfatických orgánech (LU, slezina, tonsily, MALT) • krvi • v tkáních PŘÍKLAD ŽIVOTNÍ DRÁHY T-LYMFOCYTU vznik v kostní dřeni z kmenové buňky - lymfoblast krevní oběh thymus dozraje do formy T-lymfocytu krevní oběh tkáně – pátrá po antigenech lymfa LU, v případě aktivace antigenem – reakce jinak přes velké mízovody do horní duté žíly a krevního oběhu proces se opakuje HUMORÁLNÍ SPECIFICKOU IMUNITU ZPROSTŘEDKOVÁVAJÍ B-LYMFOCYTY B-lymfocyty vznikají a dozrávají v kostní dřeni (u ptáků bursa Fabricii) po stimulaci antigenem a zároveň TH2 lymfocytem se mění v: plazmatické bb – tvoří specifické protilátky (životnost několik dní) B-paměťové bb – rychlá aktivace při opětovném setkání s antigenem PROTILÁTKY PŮSOBÍ PROTI EXTRACELULÁRNÍM PARAZITŮM účinek přímý – 1.neutralizace, zablokování antigenu (toxin se nemůže navázat na cílovou tkáň účinek nepřímý – 2.opsonizace, 3.aktivace komplementu PROTILÁTKY SE DĚLÍ DO 5 TŘÍD IgG – 80% všech protilátek – aktivace komplementu, inaktivace toxinů, osponizace IgM – první protilátky po narození cca v 6 měsících, aglutinují mikroorganismy IgA – sekreční protilátky – slzy, sliny, sliznice, mléčná žláza IgD – fce málo známa IgE – u alergických reakcí PÁR SLOV O CYTOKINECH CYTOKIN – SIGNÁLNÍ PROTEIN CYTOKINY PŘEDÁVAJÍ INFORMACE MEZI IMUNOCYTY ale nejen mezi nimi: zajišťují souhru mezi imunitou, endokrinním systémem a CNS tvoří je všechny imunocyty (+ endotel, epitelie, kostní dřeň, bb infikované virem) v první fázi zánětu je tvoří hlavně makrofágy a epiteliální bb několik minut až hodin po začátku zánětu CYTOKINY PŘEDÁVAJÍ INFORMACE MEZI IMUNOCYTY cytokiny mají mnoho společného s hormony ale: produkce po aktivaci na krátkou dobu působí hlavně autokrinně a parakrinně ve velmi nízké koncentraci jeden cytokin produkuje více bb jeden cytokin ovlivňuje více bb NEPOŘÁDEK V KLASIFIKACI dle cílového působení interleukiny – působí na leukocyty chemokiny – s chemotaktickou aktivitou interferony – IFN, podporují virovou a protinádorovou aktivitu faktory nekrotizující nádory – TNF – řídí apoptózu faktory stimulující kolonie – CSF - diferenciace bb v kostní dřeni transformující růstové faktory – TGF – stimulace a inhibice mitózy NEPOŘÁDEK V KLASIFIKACI dle funkce podporující zánět – IL-1, IL-4, IL-6, IL-8, IL-12, TNF-α inhibující zánět – IL-10, TGF-β podporující humorální imunitu (TH2) – IL-4, IL-5, IL-9, IL-10, IL-13, TGF-β podporující buněčnou imunitu (TH1) – IL-1, IL-2, IL-12, IL-15, IFN-γ, TNF s antivirovým účinkem – IL-28, IFN-α, IFN-β, IFN-γ PROČ SE TĚŽKO HLEDÁ DÁRCE ORGÁNŮ? na povrchu buněk jsou v membránách zakotveny molekuly MHC, do níž se umisťuje antigen MHC I. třídy antigen vlastní buňky (všechny jaderné bb) rozpoznávají receptory TC bb (CD 8+) MHC II. třídy antigen cizorodý (APC) rozpoznávají TH bb (CD4+) MHC molekuly mají velmi vysokou variabilitu výhodné pro přežití druhu x nevýhodné u transplantací DÍKY POCHOPENÍ IMUNITNÍCH DĚJŮ MÁME OČKOVÁNÍ organismus je po prodělaném onemocnění vůči patogenu odolnější – proběhla imunizace (přirozená) umělá imunizace – očkování pasivní imunizace – podání protilátky rychlá podpora imunity, krátkodobý účinek (nevznikají paměťové bb) v inkubační době, po uštknutí hadem aktivní imunizace – podání antigenního materiálu, mrtvého či oslabeného pomalý nástup, dlouhodobý účinek LEVEL 4 IMUNOLOGIE PRO ZUBNÍ HUGIENU (IMUNOLOGIE PARODONTU) PARODONTITIDA JE INFEKČNÍ ONEMOCNĚNÍ • interakce mezi anaerobními mikroby a imunitou organismu • problémem je dlouhodobá přítomnost baktérií v parodontu • obranné procesy organismu se promění na autodestrukční • autodestrukce – oxidační a proteolytické aktivity fagocytů PARODONTOGENNÍ BAKTERIE MAJÍ TĚŽKO ZAPAMATOVATELNÉ NÁZVY • Porphyromonas gingivalis • Aggregatibacter actinomycetemcomitans • Treponema denticola • Tannerella forsythensis BITEVNÍM POLEM JE SULKULÁRNÍ TEKUTINA BITEVNÍM POLEM JE SULKULÁRNÍ TEKUTINA gingivální sulkus a slina je hlavní bariérou před proniknutím mikroorganismů do parodontu sulkulární tekutina – exsudát, vysoký obsah neutrofilů – fagocytóza slina – hlavně IgA, množství závisí na stupni paradentózy, lyzozym, defensiny, proteolytické enzymy OBRANNÁ BARIÉRA MÁ SVOU KAPACITU pokud virulence baktérií překročí obranou schopnost sulku a sliny, dochází k invazi baktérií do parodontu a vzniká parodontitida zapojení všech složek imunity, v první řadě akutní zánět OBRANNÁ BARIÉRA MÁ SVOU KAPACITU ZÁNĚT JE DOMÉNOU ZEJMÉNA NESPECIFICKÉ IMUNITY dilatace cév – dostatek krve a krevních elementů do místa zánětu zvýšená propustnost cév – usnadnění průniku humorálních a celulárních bb do tkání x edém tkání ZÁNĚT JE ŘÍZEN BUNĚČNOU I HUMORÁLNÍ SLOŽKOU IMUNITY buněčná složka – neutrofilní leukocyty (polymorfonukleáry, granulocyty), monocyty a tkáňové makrofágy – první obranná linie humorální složka – komplement, bílkoviny akutní fáze, protilátky (získaná imunita) ŽIVOTNÍ CYKLUS NEUTROFILU JE PESTRÝ, ALE KRÁTKÝ • zrání v kostní dřeni 14 dní • cirkulace v periferní krvi, příprava k adhezi na epitel – životnost 4-10 hodin • dipadéza přes stěny cév do parodontu rolling po endotelu, zastavení rollingu, silná vazba neutrofilendotel, oploštění neutrofilu, přelití mezi 2 bb endotelu, rozpuštění bazální membrány a průnik do parodontu CHEMOTAXINY JSOU „VOŇAVKY“ PRO NEUTROFILY • chemotaxe – pohyb neutrofilu ve směru koncentrace chemoatrakční látky v tkáních (parodontu) příklady – komplementový fragment C5, N-formyl methionin peptid z baktérií, IL-8, MCP-1 (monocytární chemoatrakční protein) vysoká citlivost – registrace změny koncentrace 1% v okolní tkáni, v bezprostředním okolí nanoprocenta OPSONINY JSOU KOŘENÍM PRO FAGOCYTY • opsonizace – proces označkování parodontálních baktérií makrofágy nemají velkou schopnost rychlého a bezpečného rozpoznávání cizorodých bakterií protilátky C3b složka komplementu opsoniny z krevního séra, které se váží na LPS toxin ze stěny baktérií INGESCE ZNAMENÁ POHLCENÍ • ingesce – bezprostředně po navázání fagocytu na bakterii obalení bakterie membránou (fagozom) splynutí s lysozomem (fagolysozom) lysozom = granula KDYŽ SE KÁCÍ LES, LÉTAJÍ TŘÍSKY • oxidativní likvidace baktérií – tvorba volných kyslíkových radikálů ve fagocytech (hydroxylový radikál, singletový kyslík, peroxid vodíku) a zprostředkovaně tvorba oxidu dusnatého, kyseliny chlorné, NF-κB nutnost neutralizace oxidantů → rychle dochází i k ničení parodontálních tkání! KDYŽ SE KÁCÍ LES, LÉTAJÍ TŘÍSKY • neoxidativní likvidace – proteolytické enzymy (metaloproteinázy) v granulech azurofilní zrna - elastáza specifická zrna – kolagenáza, laktotransferin sekreční zrna – aktivátory plazminogenu C zrna – katepsiny i působení proteolytických enzymů způsobuje poškození parodontu ZA DOBROU PRÁCI JE NEUTROFIL ODMĚNĚN SMRTÍ • buněčná smrt po likvidaci mikroba se krvinka rozpadá a spolu s usmrceným mikrobem a vzniká hnis 2.FÁZE OBRANY • monocyto-makrofágový systém krevní monocyty, tkáňové makrofágy – v parodontu menší význam než neutrofily jejich dlouhodobá přítomnost ale prohlubuje chronicitu zánětu parodontu výrazná tvorba cytokinů VROZENÁ HUMORÁLNÍ SLOŽKA ZÁNĚTU JE PŘÍTOMNA I V PARODONTU komplement • komplex proteinů C1-C9 v krevním séru • 3 cesty aktivace, všechny se setkají u aktivace C3 složky komplementu • výsledkem je tvorba membrány atakujícího komplexu a proděravění membrány bakterie • určité bakterie dokáží degradovat složky komplementu, či inhibovat opsonizaci CRP JE UŽITEČNÉ NEJEN PRO INDIKACI ATB U ZÁNĚTU C-reaktivní protein • vzniká v játrech působením prozánětlivých cytokinů IL-1,-6,-8, TNF-alfa • opsonizace • aktivace komplementu • stimulace fagocytů PŘICHÁZÍ NA ŘADU SPECIFICKÁ IMUNITA pokud mikrobiální dráždění parodontu trvá dlouho, aktivuje se specifická imunita hlavním subtypem T lymfocytů v parodontu je TH lymfocyt TH1 – potenciace monocyto-makrofágového systému a obrana proti intracelulárním parazitům TH2 - aktivace B-lymfocytů a boj proti extracelulárním patogenům AKUMULACE T-BB V PARODONTU PŘISPÍVÁ K CHRONICITĚ PARODONTÓZY • TH1 bb produkují IFN-γ a TNF-α – aktivace makrofágů • TH2 bb produkují IL-1,-4, -5, -6, -13 – aktivace B-lymfocytů INTERLEUKIN 1 JE VÝZNAMNÝ PROZÁNĚTLIVÝ CYTOKIN • tvoří jej neutrofily, makrofágy, fibroblasty, osteoblasty, endotely • podporuje adhezi a chemotaxi • stimulace osteoklastů a tím resorbci kostí • aktivace proteolytických enzymů a tím destrukci měkkých tkání • zvyšují apoptózu • podporují tvorbu dalších prozánětlivých cytokinů INTERLEUKIN 1 A GENETIKA • přes 1% populace má vrozenou odlišnost genu kódujícího tvorbu IL-1 • 2,7x vyšší riziko ztráty zubu • nutnost agresivnější léčby u parodontitidy SPECIFICKÁ HUMORÁLNÍ SLOŽKA IMUNITY SE PŘIPOJUJE K ZÁNĚTU NEJPOZDĚJI • zodpovědnost B-lymfocytů • zrání v kostní dřeni a skladování v sekundárních lymfatických orgánech • gingiva je „terciárním“ lymfatickým orgánem - depo plazmocytů • hlavně IgG a IgA zvýšené koncentrace protilátek proti parodontogenním bakteriím jsou příznakem pokročilých forem parodontitid a svědčí o jejich dlouhodobém osídlení A ZÁVĚREM: • akutní krátkodobý zánět působí protektivně – likvidace baktérií a návrat do původního stavu • parodontitida je chronické onemocnění • při dlouhodobém trvání působí lokálně destruktivně • fagocyty tvoří stále cytokiny, které podporují vleklost zánětu • cytokiny podporují tvorbu MMPs (matrixmetaloproteináz), které destruují kost – ireverzibilní poškození A OPRAVDU POSLEDNÍ SLAJD: produkcí cytokinů, CRP a dalšími zánětlivými působky ovlivňuje i vzdálené orgány → má silné lokálně-systémové spojení zvýšené riziko: ICHS 2x DM 2-5x CMP 2x osteoporóza 2x předčasný porod 4x-7x